AMPKγ1的选择性激活，可在生命后期维持组织稳态并促进长寿

转载

来源：生物世界

2023-11-20 00:00:00

49次浏览

核心提示：在人类样本中的研究还显示，一个人在老年时越不虚弱，其AMPKγ1的表达水平就越高。这表明AMPKγ1是健康衰老的一个关键因果生物标志物。

禁食干预，包括间歇性禁食(交替进行禁食和进食)，通常被认为可以改善健康。许多研究表明，禁食可以延长多种实验生物的寿命。许多前瞻性临床试验也表明，禁食可以减少与衰老相关的疾病的风险因素，包括心血管疾病，糖尿病和癌症等。禁食还可以增加对各种氧化应激的抵抗力，例如急性手术应激。甚至还有研究表明，禁食能够增强癌症治疗效果。

然而，这些禁食干预措施在老年动物身上的效果并不好，这是为什么呢?

2023年11月13日，马克斯普朗克衰老生物学研究所的研究人员在 Nature Aging 期刊发表了题为：Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity 的研究论文。

这项在动物模型中进行的研究发现，老年动物对禁食等干预措施反应不佳，是因为随着衰老的进行，AMPKγ1活性下降，导致身体进入一种“永久禁食状态”，而激活AMPKγ1能够改善健康状况并延长寿命。

更重要的是，该研究发现，人类的AMPKγ1活性也同样随着年龄的增长而下降，并与疾病和脆弱风险有关。

这些结果提示我们， AMPKγ1的选择性激活，可在生命后期维持组织稳态并促进长寿。

在许多模式动物中的研究已经证明，通过热量限制或一段时间的禁食来减少食物摄入，对健康有着积极影响。然而，对于人类来说，在一生中保持少吃显然非常困难。为了找到禁食的最合适时间，研究人员在不同年龄段引入禁食干预，结果发现，这些干预在老年动物身上产生的效果与在年轻动物身上产生的效果不同，禁食并没有在老年动物展示出预期的健康益处。

在这项研究中，研究团队选择了鳉鱼作为研究对象，它们的寿命只有6-7个月，会在几个月内从年轻迅速衰老，并表现出与哺乳动物非常相似的系统功能衰退。研究团队要么让年轻和年老的鳉鱼禁食几天，要么一天喂食两次。结果发现，年老鳉鱼的内脏脂肪组织对喂食的反应变弱，在禁食和重新进食状态下，都显示出饥饿样转录程序(FLTP)。

众所周知，脂肪组织对食物摄入的变化反应最强烈，并在新陈代谢中发挥着重要作用。而无法对喂养阶段做出反应会使年老鳉鱼的脂肪组织处于永久的禁食状态：能量代谢被关闭，蛋白质生产减少，组织不会更新。

论文通讯作者 Adam Antebi 教授表示，我们曾认为，年老鳉鱼在喂食后无法转变为禁食。但令人惊讶的是，事实恰恰相反，年老鳉鱼即使在进食时，也处于永久的禁食状态。

研究团队进一步观察了年老和年轻鳉鱼的脂肪组织的区别，发现了一种名为AMPK激酶的变化，AMPK激酶是一种细胞能量传感器，由不同的亚基组成，其中γ1亚基(AMPKγ1)的活性随着年龄的增长而降低。

AMPKγ1由PRKAG1基因表达，PRKAG1基因的表达会被禁食所抑制，并被重新进食所诱导。而这种调节在衰老过程中丢失，导致PRKAG1的慢性抑制。接下来，研究团队通过敲入PRKAG1基因来增加AMPKγ1的表达水平，结果显示，激活AMPKγ1的年老鳉鱼的饥饿样转录程序(FLTP)被抵消了，它们变得更健康，维持了生命晚期的组织稳态，并最终促进代谢健康和更长寿命。