靶向CD38 可增加 NAD+ 水平并改善卵巢功能并增强生育力

  随着年龄的增长，女性卵巢储备功能和卵子质量不断下降，这些因素共同导致了女性在30岁时生育能力下降，最终在绝经时完全丧失生育功能。

  卵巢内的细胞需要能量来维持体内平衡以支持卵泡的发生，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种辅助因子，参与能量产生、细胞信号传导和组织修复等重要代谢途径。

  近些年研究表明 NAD+ 代谢在维持卵巢功能过程中发挥着关键作用，然而随着年龄增长卵巢内NAD+水平不断下降，这其中具体机制目前尚不清楚。

  早在2020年，美国巴克衰老研究所的研究人员已经在 Nature 子刊 Nature Metabolism 杂志上发表题为“Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages” 的研究论文。

  该研究发现慢性炎症是导致NAD+含量减少的驱动因素。随着细胞的衰老，其代谢负担越来越重，衰老的细胞则会通过一种存在于许多免疫细胞内部和表面细胞膜上的蛋白质——CD38(环ADP核糖水解酶)的激活，进而导致NAD+的降解。

  目前，CD38在女性生殖系统衰老中是否被激活目前尚不清楚，近日，美国巴克衰老研究所的研究人员在 Cell 子刊 iScience 杂志发表题为"CD38 regulates ovarian function and fecundity via NAD+ metabolism" 的研究论文。

  该研究发现CD38在卵巢滤泡外细胞的表达随着年龄的增长而增加，当敲除CD38后小鼠表现出更多的卵泡和更强的生育力，且这些表型与卵巢更高的 NAD+ 水平相关。

  为了确定CD38在卵巢中的表达位置，研究人员在生殖成年小鼠的特定卵巢亚室中可视化并量化了CD38转录本，发现卵巢内CD38表达主要在滤泡外，与卵巢表面上皮(OSE)和卵巢卵泡相比，黄体(CL)和血管室的CD38的转录水平最高。

  随后研究人员探究了卵巢中 CD38 水随年龄变化的情况，从生殖年轻(2 个月)和年老(20 个月)小鼠卵巢中提取整个组织裂解物，并通过蛋白质印迹评估总 CD38 蛋白含量。结果发现随着年龄的增长，CD38 蛋白水平显著增加。

  紧接着研究人员研究了 CD38 KO 小鼠的生殖功能，发现与对照组相比，CD38 KO 小鼠的卵巢表现出总卵泡数量较多且卵巢中的原始卵泡占总卵泡池的比例更大。近一步研究发现 CD38 KO 雌性每窝产下的幼崽数量也显著增加。

  最后研究人员收集了不同年龄的WT雌性的卵巢，并使用基于荧光的NAD酶测定测量了整个卵巢裂解物中的NAD+消耗。结果表明 NAD+ 降解随年龄而增加。

  在来自作为纯合子繁殖的单独小鼠群体的 2 个月大 CD38 KO 小鼠的卵巢中观察到最小活性，表明这种 NADase 活性依赖于 CD38。总的来说，CD38 KO 小鼠的 NADase 活性较低，卵巢 NAD+ 水平较高。

  总体而言，该研究结果表明靶向CD38 可增加 NAD+ 水平并改善卵巢功能并增强生育力，有望作为女性生殖功能衰老新的治疗手段。

  参考文献：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004223020266?via%3Dihub