噬菌体能引起人体免疫吗？

  人体内的噬菌体非常丰富，它们大多数存在于细菌定植部位，如肠道、皮肤、泌尿生殖道、上呼吸道等。噬菌体在细菌发病机制、微生物生态学和细菌菌落的遗传进化中具有重要作用，对宿主免疫系统也有显著影响。

  适应性免疫提供针对特定病原体的定向防御。噬菌体能够引发抗体和T细胞应答，这对噬菌体展示疫苗、噬菌体治疗以及与我们微生物组的相互作用具有重要意义。噬菌体衍生的肽由APCs(抗原提呈细胞)呈递给原始T细胞上的MHC-II(主要组织相容性复合体)，随后幼稚CD4+T细胞经历活化(释放IFN-γ)并增殖成Th细胞。噬菌体特异性Th细胞能够激活噬菌体特异性的原始B细胞，使其分化为浆细胞、产生大量噬菌体特异性抗体的短寿命细胞和记忆B细胞，这些细胞在噬菌体再次暴露后被重新激活并产生更多的抗噬菌体抗体。抗噬菌体抗体结合并灭活循环中和组织内的噬菌体。

  图1. 噬菌体与适应性免疫细胞的相互作用

  噬菌体--体液免疫

  噬菌体能够诱导机体产生中和抗体，促进其被摄取和清除。在动物模型中对一些噬菌体刺激抗体产生机制的研究表明，对循环中的噬菌体产生体液反应时，脾脏是必需的，且吞噬细胞在APCs对噬菌体抗原的摄取、加工和呈递中起核心作用。通过MHC-I和 MHC-II途径呈递目标肽，从而产生针对相关病毒或肿瘤抗原的B细胞和T细胞应答。抗噬菌体抗体主要是 IgM同种型，此外也会诱导IgG和IgA应答。在异源噬菌体治疗案例的研究中，与口服噬菌体相比，感染部位的局部噬菌体给药能引发更强烈的抗体反应，但尚未在对照试验中进行验证。

  抗噬菌体抗体可以检查噬菌体对我们微生物组的生物活性。反复摄入T4噬菌体会产生抗噬菌体IgAs，并限制其生物活性。抗噬菌体适应性免疫同样被怀疑会对静脉注射噬菌体治疗的结果产生不利影响。尽管对人类抗噬菌体抗体的研究有限，但一项研究表明，许多个体已经存在针对噬菌体治疗中常用噬菌体的中和抗体。这可能反映了一个事实，即许多慢性感染是由机会性病原体引起的，在某些情况下，这些病原体是我们共生菌群的一部分，从而为接触这些微生物的噬菌体提供了机会，且在噬菌体治疗过程中，患者也会产生中和抗体。

  然而，抗噬菌体抗体对噬菌体治疗成功的影响尚不清楚。在一份关于122名患者接受多种噬菌体治疗各种感染的报告中，患者产生强大的体液免疫与噬菌体治疗结果之间没有明确的相关性。由于缺乏使用标准化噬菌体产品、给药方式和治疗时间的对照试验，因此难以系统地监测患者体内抗噬菌体抗体的发展及其对治疗结果的影响。此外，经过改造后衣壳结构改变的噬菌体可能比未经修饰的亲本噬菌体更具免疫原性，并且可以更快地从循环中被清除。

  抗噬菌体抗体和补体都有助于清除外周循环中的噬菌体。Sokoloff等人将展示随机肽的T7噬菌体文库注射到大鼠体内。他们观察到，大鼠血清中的IgM和IgG缺失分别使噬菌体存活时间延长62%和16%。Dabrowska等人描述了补体在血清抗体灭活噬菌体中的关键作用。以上这些发现表明抗体结合和补体固定促进了调理作用和从循环中清除噬菌体。

  然而关于对噬菌体的抗体反应还有很多未知的地方。例如，目前尚不清楚针对体内更广泛的噬菌体库的体液免疫在多大程度上存在，这些抗体在调节噬菌体活性中发挥的作用，是否影响噬菌体转胞吞作用，能否促进对噬菌体靶向的共生菌或致病菌的调理作用。更好地理解这些对于噬菌体疗法和噬菌体展示疫苗的进一步开发至关重要。

  噬菌体--细胞免疫

  噬菌体也能诱导细胞适应性免疫。当噬菌体被APCs内吞和加工时，噬菌体衍生的肽呈现在MHC表面分子上，导致B细胞和T细胞对相关病毒抗原产生应答。例如，被设计为表达抗原肽的大肠杆菌fd噬菌体，其被吞噬细胞摄取并呈递在细胞表面MHC-I和MHC-II分子上，分别导致CD8+和CD4+T细胞反应。此外，噬菌体还可以刺激T细胞活化所需的共刺激分子的分泌，还能激发CD4+ Th细胞免疫。

  研究发现，内源性噬菌体也可能参与了T细胞的发育和抗癌免疫。Fluckinger等人最近描述了存在于海氏肠球菌原噬菌体中的MHC-I限制性表位，该表位刺激CD8+ T淋巴细胞对交叉反应性肿瘤相关抗原、卷尺蛋白 (TMP) 的反应。在用环磷酰胺或抗程序性死亡1 (PD-1)抗体进行免疫治疗后，携带这种原噬菌体的海氏肠球菌的小鼠产生TMP特异性细胞毒性T淋巴细胞反应，导致肿瘤清除。此外，在人类肾癌和肺癌患者中，肠球菌原噬菌体的存在和肿瘤对TMP的表达与PD-1阻断疗法的长期益处相关。这些结果表明，抗肿瘤免疫可能受到噬菌体组和免疫调节疗法的影响，进而影响对这些抗原的反应。为了充分探索该领域，需要进一步研究患者体内的肿瘤噬菌体组及其组成和丰度与癌症结果的关系，这些发现也可能与细胞免疫和微生物组的其他方面有关。

  细菌、噬菌体及其人类宿主之间的相互作用

  研究表明微生物群对宿主免疫和代谢有着深远的影响，并对共生生物的组成和结构产生混响效应。这些研究使我们对共生细菌在指导宿主健康和发育方面的作用有了更深的认识。除少数研究外，噬菌体在促成这一动态中的作用在很大程度上被忽视了。噬菌体不仅通过对宿主细菌的作用间接影响我们的细胞和组织，还直接影响人体对细菌的免疫反应。从某种意义上说，噬菌体塑造了我们免疫学和细菌自身之间的界面。

图2. 噬菌体、细菌微生物群和免疫细胞之间的相互作用

  我们应该把这三者之间的相互作用理解为细菌、噬菌体和人类细胞的互联网络(图2)。这些单独组分之间的相互作用可能会影响整个网络的稳定性。例如，噬菌体可能会限制细菌的扩张和过度生长，从而限制定植部位的炎症。而通过直接和间接调节宿主免疫，噬菌体可能促进对共生定植的免疫耐受。暴露于外源性噬菌体、微生物失调或免疫失调，这种平衡的破坏可能会对我们的免疫和代谢健康产生重大影响。

  目前关于这些相互作用的研究数据有限，且大多数相关文献仅涉及数量有限的噬菌体。许多被广泛修饰的噬菌体用作裂解性噬菌体疗法或用于生物技术，未来在稳态和炎症条件下对共生(未修饰)噬菌体进行研究是很重要的。此外，现有的方法通常不适合研究体内噬菌体的生理效应，捕获原噬菌体、游离噬菌体颗粒以及细胞和组织内噬菌体的信息将至关重要。最后，我们目前所获得的信息大部分来自对老鼠的研究，未来需要更多的人体受试者研究，这对于理解噬菌体对人体免疫的影响至关重要，也能使我们对人类健康和疾病有更深刻的了解。