BHB是生酮饮食的主要抗癫痫代谢物

  生酮饮食(ketogenic-diet，KD)是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的β-羟基丁酸(BHB)、丙酮和乙酰乙酸(AcAc)酮体，以用作能量来源。

  对于生酮饮食的生理效应，包括帮助减肥、降低血糖和胆固醇水平，但这是由于能量代谢的改变还是酮体的产生，尚未达成共识。此外，生酮饮食的公认疗效之一是其对神经元的益处。之前的研究显示，生酮饮食有助于治疗帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、睡眠障碍、自闭症和脑癌等脑部疾病。自1921年首次通过生酮饮食临床治疗癫痫以来，生酮饮食已被证明能够缓解儿童难治性癫痫并减少发作，然而，生酮饮食发挥抗癫痫疗效的代谢/细胞生物学机制仍然不清楚。

  2024年2月13日，复旦大学生命科学学院赵世民教授团队在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Ketogenic diet-produced β-hydroxybutyric acid accumulates brain GABA and increases GABA/glutamate ratio to inhibit epilepsy 的研究论文。

  该研究揭示了生酮饮食抗癫痫的机制，生酮饮食产生的β-羟基丁酸(BHB)可积累大脑内γ-氨基丁酸(GABA)并增加GABA/谷氨酸比值，从而抑制癫痫发作。

  癫痫是一种常见的神经系统疾病，影响0.8%-1%的人口，约30%的癫痫患者属于药物难治性癫痫。癫痫发作主要是由于兴奋性和抑制性神经递质的相对失衡，包括谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)，导致大脑中神经元的异常和过度同步放电。

  在中枢神经系统(CNS)中，GABA主要由谷氨酸脱羧酶(GAD1)产生，它在GABA能轴突末端内脱羧谷氨酸。人大脑颞叶的发作间期癫痫活动严重依赖于GABA的去极化作用。中枢谷氨酸和GABA稳态的紊乱一直与神经系统疾病有关，例如精神分裂症和癫痫。现有的抗癫痫机制包括通过直接与Cl-竞争，以异构激活囊泡型谷氨酸转运体，抑制突触前谷氨酸的释放，并增加脑脊液中GABA的水平。β-羟基丁酸(BHB)可以在星形胶质细胞中通过脂肪酸氧化或氨基酸分解产生，并在所有脑细胞类型的线粒体中代谢。在体外海马中，BHB的存在增强了KATP通道的开放概率。

  谷氨酸是脊椎动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质，谷氨酸可以通过谷氨酸脱氢酶(GDH)转化为α-酮戊二酸(α-KG)，进入三羧酸循环，或通过谷氨酸脱羧酶(GAD1)转化为GABA。有研究认为，SIRT4通过对GDH进行ADP核糖基化抑制酶活性，限制谷氨酸和谷氨酰胺的分解代谢。GDH产生的氨转化为氨甲酰磷酸(CP)，自发形成蛋白质赖氨酸氨甲酰化(CP-K)，激活线粒体蛋白质，包括尿素循环中的鸟氨酸氨甲酰化酶(OTC);CP-K对OTC的影响通过线粒体sirtuin SIRT4逆转。SIRT4调节GDH活性和GABA/谷氨酸比值，从而决定神经元的兴奋。CP-K和SIRT4可能调节谷氨酸和GABA的稳态，从而决定癫痫控制中的GABA/谷氨酸比值。

  该研究发现，生酮饮食产生的β-羟基丁酸(BHB)增强脑γ-氨基丁酸(GABA)和GABA/谷氨酸比值，从而抑制癫痫。从机制上来说，生酮饮食产生的BHB，抑制HDAC1/HDAC2，增加H3K27乙酰化，并在转录水平上调SIRT4和谷氨酸脱羧酶1(GAD1)。BHB诱导的SIRT4去氨基化和失活谷氨酸脱氢酶，以保留谷氨酸用于GABA合成，而GAD1上调增加了小鼠脑GABA/谷氨酸比值，以抑制神经元的兴奋。注射BHB抑制了戊四氮诱导的小鼠癫痫，BHB介导的癫痫缓解需要高GABA水平和GABA/谷氨酸比值。

  这些结果确定了BHB是生酮饮食的主要抗癫痫代谢物，并表明BHB可能作为一种比生酮饮食更安全的替代抗癫痫药物。

  论文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00636-x