一种新技术或能让宿主机体免疫系统更容易发现并摧毁癌症

  I类MHC(主要组织相容性复合体，major histocompatibility complex)在癌症中的表达受损或许会构成机体免疫逃逸的主要机制，已有研究表明，较低水平的I类MHC或与癌症患者预后不良及对检查点阻滞疗法抵抗有关，然而，迄今为止能特异性诱导I类MHC的方法非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Targeted demethylation and activation of NLRC5 augment cancer immunogenicity through MHC class I”的研究报告中，来自日本北海道大学等机构的科学家们通过研究利用CRISPR开发出了一种新技术来提高癌细胞对宿主机体免疫系统的可见性，相关研究结构或有望帮助开发出一种新型癌症疗法。

  I类MHC分子是人类机体所有细胞表面存在的一种免疫复合体，其是免疫系统识别并消除癌症的先决条件，当癌细胞面临来自免疫系统的压力时，其就会主动减少I类MHC分子，这样癌细胞就能躲避免疫系统中的主要抗癌CD8+ T细胞的注意。文章中，研究人员开发了一种能大幅增加癌细胞中I类MHC分子的方法，这种新方法或能增强免疫系统检测并消灭癌细胞的能力。

  研究者Kobayashi博士说道，我们的发现或能改变我们治疗人类癌症的方式，而我们所开发的技术或能促进我们专门靶向作用免疫应答基因并且激活机体抵御癌细胞的免疫系统功能，也能为那些对当前免疫疗法耐受的癌症患者的治疗带来希望。此前研究人员识别出了一种名为NLRC5的基因，其能调节I类MHC分子的水平，进一步研究后，研究人员发现，通过关闭癌细胞中DNA上的分子开关(通过一种称之为DNA甲基化的过程)或能抑制NLRC5的表达，从而就能降低I类MHC分子的水平。

  图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310821121

  这种技术称之为TRED-I (MHC-1的靶向再激活和去甲基化，Targeted Reactivation and Demethylation for MHC-I)系统的技术或能恢复NLRC5基因的DNA甲基化水平并进一步激活NLRC5的表达，从而就能增加癌细胞中I类MHC分子的水平且不会引起严重的副作用。

  研究者表示，目前我们迫切需要开发出对抗癌症的新方法，因为我们几乎没有这类解决策略，在利用TRED-I对癌症动物模型进行测试后，研究者发现，该技术能显著减少机体肿瘤的尺寸并增加细胞毒性CD8+ T细胞的活性，当与当前免疫疗法相结合时，TRED-I还能显著提高治疗的效率。

  让研究人员出乎意料的是，TRED-I系统对于远离原始靶向性肿瘤的肿瘤非常有效，且能展现出治疗转移性癌症的潜力。研究者Kobayashi总结道，这项研究是我们过去十年研究的成果，其或能应用于临床研究领域，而且我们也认为，通过进一步改进，TRED-I系统或许能为癌症疗法的开发做出巨大贡献。后期研究人员还需要进一步研究来重点关注如何在癌症患者中使用TRED-I系统，诸如此类药物也能改善免疫系统消灭癌症的效率，且能改善患者对当前疗法的反应。

  综上，本文研究结果表明，通过新型策略来靶向作用NLRC5基因或能提供一种治疗人类癌症的新型治疗性措施。

  参考文献：

  Xin Sun,Toshiyuki Watanabe,Yoshitaka Oda, et al. Targeted demethylation and activation of NLRC5 augment cancer immunogenicity through MHC class I, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2310821121