2024年2月22日，美国冷泉港实验室 Mikala Egeblad 教授课题组在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment 的研究论文，在理解慢性压力与癌症转移之间的关系方面取得了重要突破。

  通过与冷泉港实验室的 Linda Van Aelst 教授合作，曾在 Mikala Egeblad 课题组担任博士后研究员的何雪妍博士利用小鼠模型揭示了慢性压力下释放的糖皮质激素能够诱导中性粒细胞形成中性粒细胞外网(Neutrophil Extracellular Traps，NETs)，进而构建一个有利于癌症转移的微环境。

  这项研究也提示我们，减轻压力应成为癌症治疗和预防的一个组成部分。

  论文第一作者何雪妍博士表示，对于癌症患者而言，压力是无法真正避免的。可以想象，一个人被诊断出癌症，他就无法停止关于癌症本身，以及对保险、家庭等问题的思考。因此，了解这些压力如何对癌症患者产生影响非常重要。

  研究团队首先通过模拟乳腺癌小鼠模型中的慢性压力环境，发现受压力的动物体内转移病变数量增加了四倍。进一步研究显示，慢性压力显著改变了肺部微环境，导致纤维连接蛋白堆积，T细胞浸润减少，以及中性粒细胞浸润增加。这种中性粒细胞与淋巴细胞比例的升高揭示了体内先天免疫与适应性免疫细胞之间的平衡失调，并与乳腺癌和其他癌症的不良预后密切相关。

  另外，该研究还发现慢性压力扰乱了中性粒细胞的正常昼夜节律，并通过糖皮质激素的释放促进NETs的形成。NETs通常在中性粒细胞遇到病原体时释放DNA形成，具有保护机体免受微生物入侵的功能。然而，在癌症中，NETs却有助于创造有利于癌细胞转移的微环境，包括促进癌细胞的迁移和侵袭、重塑细胞外基质(ECM)以及刺激成纤维细胞和免疫细胞的活性。

  为了验证压力是否会通过触发NET形成而促进转移，何雪妍博士采用了三种手段进行测试。首先，她使用抗体去除小鼠体内的中性粒细胞;其次，她向受压的小鼠注射破坏NETs的药物——去氧核糖核酸酶(DNase I);最后，她构建了中性粒细胞特异性糖皮质激素受体缺失的基因工程小鼠。这些实验均得到了相似的结果：在受到压力的小鼠中，不再出现更多的转移病变。

  值得注意的是，该研究还发现，即使没有癌症存在，慢性应激也会导致NETs的形成并且改变肺微环境——这几乎暗示着慢性应激可能为癌症的发生和发展创造了条件。因此，减轻压力应被视为癌症治疗和预防策略的重要组成部分。深入研究慢性压力如何诱导癌症转移对于识别具有复发风险的癌症患者以及开发预防转移的策略至关重要。此外，该团队还推测，未来能够阻止NETs形成的药物可能对尚未发生转移的癌症患者具有潜在的治疗价值。尽管难以完全避免癌症患者经历压力，但这种新的治疗方法有望减缓或阻止癌症的扩散，为患者提供急需的缓解。

  论文链接：

  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.01.013