恶病质(Cachexia)是一种代谢综合征，以体重快速下降(包括体脂、肌肉量下降)为特征，约50-80%的癌症患者会受其影响。癌症恶病质患者会出现虚弱、厌食、贫血和疲劳等症状，导致生活质量下降和对癌症治疗的耐受性差，约占癌症相关死亡的20%。虽然癌症恶病质是一个突出的未满足的医疗需求，但其潜在机制仍不清楚。

  2024年3月18日，北京大学未来技术学院肖瑞平教授、胡新立副研究员等在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia 的研究论文。

  这项包含小鼠和人类数据的研究表明，乳酸可能是癌症发病后恶病质的驱动因素，揭示了乳酸-GPR81信号通路作为癌症恶病质这种危及生命的癌症并发症的潜在治疗靶点。

  脂肪和肌肉质量的减少是恶病质的主要表现，多种炎症因子，例如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、转化生长因子-β，及干扰素γ(IFN-γ)，已被证实与癌细胞的旺盛生长所引起的脂肪和肌肉重塑有关，它们被认为是癌症恶病质发病的主要驱动因素。然而，多个抗炎治疗的临床试验结果令人失望，这表明针对炎症因子治疗不足以治愈癌症恶病质。

  到目前为止，在癌症生物学和医学领域仍然存在一个基本的知识缺口，即肿瘤与宿主代谢失调之间的联系。在这项研究中，研究团队旨在确定连接肿瘤与脂肪组织和骨骼肌代谢和结构重塑的因果因素。

  研究团队通过对癌症恶病质患者和小鼠模型血液中代谢物的无偏筛查，结合遗传学和药理学方法，发现乳酸水平与体重减轻呈正相关，而乳酸灌注本身足以以剂量依赖的方式在无瘤小鼠中引发恶病质表型。

  该研究进一步证明了脂肪组织特异性的G蛋白偶联受体GPR81的敲除，类似于全身GPR81敲除，改善了乳酸诱导或肿瘤诱导的雄性小鼠的脂肪和肌肉质量损失，揭示了脂肪GPR81是乳酸代谢效应的主要介质，乳酸通过与GPR81结合，激活细胞信号增加脂肪组织的代谢活动，导致脂肪和肌肉质量损失，最终导致体重减轻。而阻断GPR81可限制小鼠的肿瘤生长。从机制上讲，乳酸/GPR81诱导的恶病质发生独立于已知的蛋白激酶A代谢途径，而是由一个信号级联顺序激活Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38的信号级联介导。

  总的来说，该研究明确了乳酸在肿瘤和脂肪分解代谢以及随后的肌肉质量损失之间的必要和充分联系，揭示了乳酸-GPR81信号通路作为癌症恶病质这种危及生命的癌症并发症的潜在治疗靶点。

  论文链接：

  https://www.nature.com/articles/s42255-024-01011-0