吃饱了，营养不良儿童的健康状态就得到改善了吗？ 

  ——吃饱了，营养不良儿童的健康状态就得到改善了吗？

  ——答案是否定的。

  据WHO对营养不良的定义：所谓营养不良是指一个人摄入的能量、营养元素不足及过量或不均衡等情况，它主要包括：a.营养不足;b.微量元素不足或过度;c.营养过剩或不均衡。根据这个定义来测算，全球约有1/3的人口正蒙受上述各类营养不良的伤害。

  其中在世界上一些贫困地区，饥饿引起的儿童营养不良仍是亟待解决的社会问题。为了拯救饥饿的孩子，救援人员长期以来一直提供预先包装的，可随时食用的补充食品(ready-to-use supplementary food，RUSF)来应对。

  有报道表明营养不良儿童其肠道菌群发育不成熟，将这些肠道菌群移植到健康小鼠体内会导致其体重下降。在重新与健康小鼠的肠道菌群进行交换后，营养不良的小鼠体重恢复正常。那么是否可以通过调整营养不良儿童体内肠道菌群来解决营养不良这一难题呢?

  十多年来，世界著名肠道菌群研究专家 Jeffrey Gordon 致力于研究微生物在营养不良恢复过程中的作用。他和他的同事已经发现，15种关键的肠道细菌对小鼠，猪，以及人类的正常生长都是必需的，而这些肠道菌群发育不成熟的儿童即使吃得饱也无法改善营养不良。

  美国科学院、医学院双料院士 Jeffrey Gordon团队在 The New England Journal of Medicine上发表题为“A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children” 的研究论文。

  Jeffrey Gordon 团队与营养学专家 Tahmeed Ahmed 团队采用易于获取的食物进行组合，开发了几种能够促进关键细菌生长的microbiota-directed complementary food(MDCF)。 测试发现一种由鹰嘴豆、香蕉、大豆、花生粉和油混合而成的复杂混合物(MDCF-2)，能显著改善营养不良儿童的健康状态。本文对 MDCF-2 进行长期测试，发现不仅能促进血浆中与生长相关的蛋白的增多，还促进儿童体内有益细菌的大量增加。

  一、研究内容

  研究人员向孟加拉国达卡贫民窟123名患有中度急性营养不良的儿童提供了MDCF-2或标准的RUSF食物。每天2次，持续3个月，监测1个月。研究人员在治疗期间每两周测量一次孩子的体重，结束后一个月再次测量，采集血液并分析粪便中的细菌。

  二、实验结果

  1. 营养干预的响应

  接受随机分组的儿童中，63名被分配接受MDCF-2，62名接受 RUSF。在3个月干预期间，每日50g的补充剂量在两组中没有显著差别。干预3个月后，结果表明在4个关键人体测量指标中，MDCF-2组儿童有2个平均变化优于 RUSF组，分别是体重∕身长(weight-for-length)和体重∕年龄(weight-for-age)的z值。

  MDCF-2 组中，体重∕身长z值平均每周变化为0.021，而RUSF中为0.010。体重∕年龄z值，MDCF-2平均每周为 0.017，而 RUSF为 0.010。上臂围和身长∕龄 z 值并没有显著差异。 这些结果表明与接受 RUSF 的儿童相比，接受 MDCF-2 的儿童生长速度更快。

  Figure 1. Study Design and Change in Weight-for-Length Measure Associated with MDCF-2 and RUSF Supplementation.

  2. 微生物食物干预对血浆蛋白组的影响

  研究人员对所有儿童在基线、1个月和3个月的血浆样本中4977个蛋白进行定量分析。对于每个儿童，通过线性模型将持续治疗的时间与3个月干预期间体重∕身长 z 值联系起来，发现共75个蛋白与体重∕身长z值变化显著相关。GO 分析表明骨生长与成骨作用(胰岛素样生长因子1)，软骨寡聚基质蛋白(一种对软骨生长至关重要的细胞外基质蛋白)，分泌型卷曲相关蛋白4(一种 Wnt 抑制剂)和中枢神经系统发育相关蛋白显著富集。

  在3个月后，MDCF-2 组有714个蛋白水平显著升高，而 RUSF 组有82个蛋白显著变化。与 RUSF 相比，MDCF-2 组显著增加的蛋白中有82个蛋白与体重∕身长 z 值正相关。在 MDCF-2 组中，cartilage intermediate layer protein 2(cilp2)增加最为明显。此外还有参与骨骼、骨骼肌、血管和神经系统发育的多功能蛋白在 MDCF-2 组中显著增加。这些结果表明 MDCF-2 干预调节了骨生长，神经发育和免疫功能。

  Figure 2. Effects of Nutritional Intervention on Plasma Proteins.

  3. MDCF-2干预对肠道微生物的影响

  为了确定 MDCF-2 对肠道菌群的影响，研究人员在干预后第一个月和之后每个月第10天采集粪便样本。通过对样本 16S rDNA 基因可变区4(variable region 4)进行扩增测序，使用线性混合效应模型通过 Amplicon Sequence Variants (ASVs) 来确定细菌类群之间的关系。分析706份样本的 ASV 数据，发现在209个 ASVs 中有23个与体重 / 身长 z 值显著相关(WLZ-associated taxa)，其中 21个为正相关，负相关的2个类群是双歧杆菌和大肠杆菌。此外， 5 WLZ-associated taxa ASVs 与之前报道营养不良儿童肠道菌群具有分类相似性，包括 Faecalibacterium prausnitzii, Dorea formicigenerans, Ruminococcus gnavus和 Clostridium 。

  MDCF-2 组儿童肠道菌群中 WLZ-associated taxa 水平明显高于 RUSF 组，大肠杆菌和普鲁氏杆菌增加最多，双歧杆菌减少最多。此外，研究人员将 MDCF-2 组和 RUSF 组与健康的当地儿童数据进行比较，发现 MDCF-2 组儿童的 Prevotella species, F. prausnitzii, Olsenella species 和 Bifidobacterium species 的 ASV 水平变化率明显更高。而在停止干预的一个月后，WLZ-associated ASVs 开始下降。 这些结果表明 MDCF-2 干预使营养不良儿童的肠道菌群得到了更完整的修复。

  Figure 3. Response of the Gut Microbiota to MDCF-2 and RUSF Supplementation.

  三、研究结论

  在先前实验结果的基础上，本研究进一步比较了长期使用 MDCF-2 和 RUSF 对临床终点的影响，发现 MDCF-2 不仅促进血浆中与生长相关的蛋白的增多，还促进 21 种有益细菌的大量增加。研究结果为 MDCF-2 作为中度急性营养不良儿童的膳食补充剂提供了支持，并为肠道微生物可能靶向操纵生长提供了分子机制。

  同年，Science发表了Elizabeth Pennisi 关于此研究的评论文章 Food supplements that alter gut bacteria could ' cure' malnutrition 。高度称赞了这是一项令人兴奋的研究，给数百万营养不良的儿童带来了希望。