自身免疫性疾病会引起微生物组变化吗？

  自身免疫性疾病(Autoimmune diseases，AID)是由个体免疫系统攻击自身组织引起的，据估计，全世界的发病率约为3%-5%，发病机制尚不完全清楚，但环境因素(生活方式、饮食、药物、感染)和某些遗传背景已被提出。微生物组成的变化可能导致免疫耐受性的丧失，因此，人类微生物组可能是自身免疫的主要参与者。如果耐受机制由于某些原因而失效，微生物可以引起对宿主的免疫反应。下面将简单叙述自身免疫疾病微生物组的变化以及恢复健康菌群的策略。

  图1 生命早期1000天肠道菌群组成变化

  多发性硬化(Multiple sclerosis, MS)是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫细胞(即CD4和CD8T细胞、B细胞和激活的单核细胞)侵入中枢神经系统，导致神经元脱髓鞘和随后的病理。受MS影响的患者表现出几种类杆菌(如B.stercoris、B.coproola、B.coprophus)、致死杆菌和产短链脂肪酸细菌的百分比减少，而甲烷短杆菌、肠杆菌科和阿克曼斯属的比例增加。相反，与未经治疗的患者相比，接受疾病修正药物治疗的患者普雷沃氏菌数量增加。此外，B型产气荚膜梭菌的肠道定植与多发性硬化症的复发有关。产气荚膜梭菌产生的毒素可引起微血管并发症，导致神经元和少突胶质细胞损伤。

  类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种以关节炎症和疼痛为特征的慢性自身免疫性疾病，在类风湿因子(RF)和抗瓜氨酸肽抗体(ACPA)的存在下，不同程度的全身受累。虽然遗传背景起着重要作用，但其他环境风险因素，如吸烟和感染，已显示出强有力的证据表明与类风湿关节炎疾病的发病机制相关。近年来，微生物组的变化引起了许多研究者的关注。一些研究发现牙周炎和类风湿性关节炎之间存在关联，牙周病的治疗可以改善类风湿关节炎的症状。在胶原性关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)小鼠模型中，在关节炎的免疫启动阶段，类杆菌科减少，非杆菌和变形杆菌(即瘤胃球菌科、沙门氏菌科)和去硫振动菌科增加;相反，在小鼠模型中给予抗生素可以降低关节炎的严重程度。这一结果是由于节段丝状细菌丰度的下降，分别通过增加IgA分泌和Th17淋巴细胞的发育来影响适应性免疫和先天免疫系统。另一项研究发现，新发RA的肠道微生物组的特征是铜绿假单胞菌增多，双歧杆菌、类杆菌-卟啉单胞菌群、脆弱杆菌亚群和直肠-球状芽胞杆菌真细菌数量减少，提示铜绿假单胞菌在遗传易感性较低的患者中可能在RA的发病机制中发挥关键作用，而环境因素对疾病的发展至关重要。

  图2 类风湿关节炎症状图(图片转载自zhuanlan.zhihu.com/p/119085078)

  系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种具有多种临床和血清学表现的异质性自身免疫性疾病，患病率从每10万人20至200例不等，妇女比男子更容易受到影响。系统性红斑狼疮的发病机制尚不完全清楚，它被认为涉及激素因素、环境因素(感染、药物、紫外线)和遗传原因。与其他自身免疫性疾病一样，肠道微生物组在系统性红斑狼疮的发展中可能起着重要作用。在SLE患者中，红球菌属、埃格特氏菌、克雷伯氏菌属、普雷沃氏菌属、真细菌和黄杆菌比例丰富，而小杆菌属和假丁酸弧菌属的比例较低。目前尚不清楚微生物组的改变是疾病过程的结果，还是微生物组失调导致了狼疮的发病。

  图3 系统性红斑狼疮症状图(图片转载自www.studyofnet.com/385611589.html)

  微生物组“生态失调”的改变可在具有特定遗传背景和环境因素的人群中诱发自身免疫性疾病，而微生物组失调可分为三种不同的类型：(1)有益生物的丧失;(2)潜在有害生物的过度生长;(3)微生物多样性的丧失。这三种类型不相互排斥的，可以同时发生。此外，不同的共生菌可以根据疾病增加或减少数量，如在MS中普雷沃氏菌属丰度相对较低，而在RA中丰度相对较高。

  我们可以通过以下方式逆转疾病状态期间微生物群介导的负面效应，恢复健康的菌群：(1)益生菌、革兰氏阳性菌(即双歧杆菌属、乳杆菌属、乳球菌属、链球菌属。(2)粪菌移植，包括将健康的微生物组移植到患者的接受者体内，以重新引入或重新建立影响内源微生物和宿主的稳定环境。

  参考文献

  De Luca F, Shoenfeld Y. The microbiome in autoimmune diseases. Clin Exp Immunol. 2019, 195(1):74-85