核心提示：根据世卫组织2022年3月28日公布的数据，已有153种疫苗获批进行临床试验，196种疫苗处于临床前试验阶段。这些疫苗主要包括灭活疫苗(占14%)、减毒活疫苗(1%)、病毒载体疫苗(复制和非复制，17%)、RNA疫苗(18%)、DNA疫苗(11%)、蛋白质亚单位疫苗(34%)和病毒样颗粒(VLP)疫苗(4%)。

  根据世卫组织2022年3月28日公布的数据，已有153种疫苗获批进行临床试验，196种疫苗处于临床前试验阶段。这些疫苗主要包括灭活疫苗(占14%)、减毒活疫苗(1%)、病毒载体疫苗(复制和非复制，17%)、RNA疫苗(18%)、DNA疫苗(11%)、蛋白质亚单位疫苗(34%)和病毒样颗粒(VLP)疫苗(4%)。截至2022年3月28日，共有10种疫苗被世卫组织批准紧急使用，包括灭活疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗和蛋白质亚单位疫苗。

  图1 COVID-19疫苗发展历程

  1.灭活疫苗

  灭活疫苗是通过使用化学试剂灭活体外培养的病毒而生产的。该疫苗可以保持病毒颗粒的完整性。灭活疫苗的一个优点是使用整个病毒作为免疫原。与基于新冠病毒 S蛋白或部分蛋白片段的疫苗相比，灭活疫苗可以诱导针对更多表位的更广泛的抗体。临床试验中灭活疫苗的总体不良反应率较低，安全性较高。但灭活疫苗的生产必须在生物安全三级或更高级别的实验室进行。目前，被世卫组织批准的灭活疫苗有两种。

  2.减毒活疫苗

  减毒活疫苗是通过反向遗传或适当降低毒力获得的，用作非致病或弱致病的抗原。然而，在削弱病毒的毒力基因后，毒力可能在宿主复制和增殖过程中恢复。因此，反向遗传方法仍具有挑战性。目前，没有世卫组织批准的COVID-19减毒活疫苗可供紧急使用。

  3.病毒载体疫苗

  病毒载体疫苗是携带病毒蛋白或多肽基因的工程病毒。除灭活疫苗和部分减毒疫苗外，其他类型的疫苗(例如病毒载体、蛋白质亚单位、mRNA、DNA和VLP疫苗)研制过程中无需处理活的新冠病毒，因此这些疫苗的制造过程相对安全。世卫组织已批准两种病毒载体疫苗供紧急使用。

  4.蛋白亚单位疫苗

  蛋白质亚单位疫苗是基于各种细胞表达系统(如细菌、酵母、昆虫和哺乳动物细胞)表达病毒蛋白或多肽。研究表明，蛋白质亚单位疫苗比灭活疫苗和腺病毒载体疫苗能诱导更高效价的中和抗体。目前，世卫组织只批准了一种新冠肺炎蛋白亚单位疫苗供紧急使用。

  5.核酸疫苗

  核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是利用宿主细胞的蛋白质合成机制产生抗原，从而触发免疫应答。与mRNA疫苗相比，DNA疫苗具有更高的稳定性，可以长期储存。然而，DNA疫苗的免疫原性较低。世卫组织已批准两种新冠病毒mRNA疫苗，但没有批准紧急使用的DNA疫苗。

  6.VLP 疫苗

  VLP疫苗是由体外表达的病毒样结构蛋白和表面修饰的病毒多肽组成的非感染性颗粒。VLP疫苗不含病毒基因组，是通过在颗粒上加入多种抗原，例如来自不同变体的受体结合域蛋白，来诱导针对多免疫表位的中和抗体。然而，VLP疫苗的制造过程较为复杂，还没有授权紧急使用的新冠病毒VLP疫苗。

  参考文献：

  Li M, Wang H, Tian L, Pang Z, Yang Q, Huang T, Fan J, Song L, Tong Y, Fan H. COVID-19 vaccine development: milestones, lessons and prospects. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 3;7(1):146. doi: 10.1038/s41392-022-00996-y.