由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行给全球经济和健康带来了前所未有的挫折。疫苗接种是大幅减少SARS-CoV-2感染引起的严重疾病和死亡的最有效干预措施之一。疫苗接种计划正在全球推广，但大多数疫苗在没有对其副作用和功效进行广泛研究的情况下获得批准。最近，COVID-19疫苗接种后新发自身免疫现象的报道越来越多(例如免疫性血栓性血小板减少症、自身免疫性肝病、格林-巴雷综合征、IgA肾病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。分子模拟、特定自身抗体的产生和某些疫苗佐剂的作用似乎是自身免疫现象的重要因素。然而，COVID-19疫苗与自身免疫表现之间的关联是巧合还是因果关系仍有待阐明。在这里，我们总结了关于某些COVID-19疫苗引起的自身免疫表现的新证据。尽管有关疫苗接种导致的自身免疫性疾病风险的信息存在争议，但我们仅提出我们目前对与COVID-19疫苗相关的自身免疫表现的理解。事实上，我们的目的并不是否认大规模接种COVID-19疫苗在预防COVID-19发病率和死亡率方面的巨大好处。这些报告有助于指导COVID-19疫苗接种后自身免疫表现的临床评估和管理。

  COVID-19疫苗和不良事件背后的免疫激活机制

  主要COVID-19疫苗的简要概述

  COVID-19疫苗中使用的平台包括经典和新型平台，例如病毒载体(复制和非复制)、基于蛋白质(蛋白质亚基、病毒样颗粒)、核酸(RNA、DNA)和全病毒(灭活或减弱)。目前使用的两种最常见的疫苗包括基于mRNA的疫苗(辉瑞-生物科技和莫德纳)和腺病毒载体(强生和牛津-阿斯利康)疫苗。

  然而，数十种不同的SARS-CoV-2变种正在全球传播，包括印度或德尔塔变种(B.1.617.2)和英国或阿尔法变种(B.1.1.7)。SARS-CoV-2变异株的传播与病毒刺突表位的抗体逃逸有关，可能导致再感染并削弱所有类型疫苗的有效性。

  OVID-19疫苗引发的免疫激活的潜在机制

  广泛报道了COVID-19疫苗接种后新发自身免疫表现。COVID-19疫苗触发自身免疫的主要机制包括分子模拟、特定自身抗体的产生和某些疫苗佐剂的作用。

  疫苗佐剂可通过触发含有3(NLRP3)炎性小体的NLR吡喃结构域来增强疫苗免疫原性。mRNA疫苗中所含的mRNA既有抗原又有佐剂，可通过内体Toll样受体(TLR)和胞质炎性小体成分鉴定，从而引发炎症和免疫。NLRP3炎症小体在先天性和适应性免疫系统中起着至关重要的作用，并有助于多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬化症和强直性脊柱炎。基于含mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)的疫苗是两种针对COVID-19的领先疫苗使用的有前途的新平台。选择具有强效佐剂活性的LNP作为载体载体，以保护mRNA免受降解并帮助细胞内递送和内体逃逸。LNP 由磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质和阳离子或可电离脂质的混合物组成。IgE介导的与PEG相关的反应是已确定的罪魁祸首，可能与COVID-19疫苗接种后的过敏反应有关。除PEG外，其他赋形剂，如基于腺病毒的阿斯利康疫苗中所含的缓冲液/氧化抑制剂(组氨酸)和非离子表面活性剂(聚山梨酯80)，也可能在疫苗接种后的全身过敏反应或严重超敏反应中发挥潜在作用。在小鼠模型中，LNP可引发炎症反应，其特征是大量中性粒细胞浸润，激活多种炎症途径以及产生各种炎性细胞因子和趋化因子，包括分泌IL-1β / IL-6和巨噬细胞炎症蛋白-α和巨噬细胞炎症蛋白-β(图1)。

  图1 通过疫苗佐剂诱导自身免疫的潜在机制。

  接种 COVID-19 疫苗后的自身免疫表现

  疫苗诱导的血栓性血小板减少症

  疫苗诱导的血栓性血小板减少症 (VITT)，也称为血栓形成伴血小板减少综合征，临床上类似于自身免疫性肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 的特征，没有任何肝素暴露史或已知的易栓症危险因素。受影响的患者都很年轻，以前很健康，他们有广泛的血栓，主要发生在非典型部位，包括脑静脉窦血栓形成 (CVST)、内脏静脉血栓形成 (SVT) 和肺栓塞合并血小板减少症接种 COVID-19 疫苗。随着疫苗接种计划在全球范围内推广，新证据表明，COVID-19疫苗接种后发生了不良事件。

  免疫性血小板减少性紫癜

  ITP是一种自身免疫性疾病，其特征是血小板水平下降，导致皮肤粘膜和其他出血。最近，越来越多的证据表明，新发 ITP 发生在接种 COVID-19 疫苗后。首例ITP为28岁女性，AZD1222给药后表现为发热、乏力和头痛，伴躯干、四肢紫癜和口腔出血病变。第二位患者为72岁女性，在就诊前1日接种了ModernaCOVID-19疫苗，表现为血小板减少、皮疹、自发性口腔出血、头痛和手臂、腿部和腹部弥漫性瘀点以及牙龈黏膜出血性大疱。一名 26 岁女性，接种疫苗 2 周后出现与血小板减少症相关的瘀点性皮疹。肝功能检查显示ITP和急性肝损伤。一名来自西班牙裔的 67 岁患者在接种第一剂 COVID-19 疫苗(辉瑞-生物科技)2 周后腿部和胸部出现瘀点性皮疹。然后，她在牙龈出血、全身快速皮疹和右眼结膜下出血前2日接种了第二剂疫苗。2例急性ITP在给予ChAdOx1后出现病因不明的重度血小板减少症。Perricone等人此前总结了一组与疫苗接种有关的ITP案例。这可能与致病抗体结合血小板和巨核细胞的分子模拟有关，通过调理、补体活化和凋亡途径导致血小板减少。

  自身免疫性肝病

  自身免疫性肝病是一组慢性炎症性肝胆疾病，包括三种不同的临床表现，即自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和PSC。环境触发因素(例如病毒、药物和草药产品)可能导致对肝脏自身抗原的自我耐受性丧失。先前的研究表明，流感和甲型肝炎疫苗可引起自身免疫性肝炎。然而，新出现的证据揭示了一些关于 COVID-19 疫苗后自身免疫性肝病发作的病例。

  吉兰-巴雷综合征

  GBS是一种罕见的自身免疫性神经系统疾病，累及周围神经和神经根，由巨细胞病毒、EB病毒和寨卡病毒等某些感染诱发。先前的研究表明，GBS与狂犬病，甲型和乙型肝炎以及流感的疫苗有关。新出现的证据表明，接种COVID-19疫苗后可能发生吉兰–巴雷综合征。

  免疫球蛋白A肾病

  IgA 肾病是全世界最常见的原发性肾小球肾炎形式，在诊断后 20 年内导致 20%-40% 的患者出现肾衰竭。最近，一些病例报告表明，COVID-19疫苗接种可能是IgA肾病的触发因素。例如，一名无肾脏疾病家族史的30岁男性出现发热、头痛和棕色尿液，接种疫苗后1日出现新发血尿和蛋白尿，最终诊断为IgA肾病。两名健康个体在就诊前不久接受了 COVID-19 疫苗接种，分别诊断为 IgA 肾病和新月体肾小球肾炎。首例患者出现头痛、全身肌痛和新发肉眼血尿，伴有蛋白尿和血清肌酐升高。肾活检显示 IgA 肾病伴纤维细胞和纤维新月体。另一例患者为60岁女性，表现为肉眼血尿、蛋白尿和急性肾损伤。两位患者均无IgA肾病和COVID-19感染史。此外，IgA肾病患者在接种辉瑞COVID-19疫苗后出现肉眼血尿<24小时和肉眼血尿，提示COVID-19疫苗也可能加重现有自身免疫性疾病的复发。mRNA疫苗与IgA肾病之间的因果关系尚未得到评估。COVID-19疫苗与IgA肾病之间的因果关系仍不能过早得出结论。只有在全球范围内招募病例的多中心和纵向研究才能真正验证这些关联。

  炎症性关节炎

  据报道，伊朗30.3%的人接种了Sputnik V COVID-19疫苗后出现关节痛。一项横断面研究纳入了724例风湿性和肌肉骨骼疾病患者，结果显示，其中4例报告了接种ChAdOx1或BBV152疫苗后关节炎发作。第1例是确诊为关节炎病例，患者无慢性关节疾病和SARS-CoV-2感染史，在接种Sputnik V疫苗后，左肘窝和肩肘出现中度积液和小关节滑膜炎。第二例为23岁女性，接种CoronaVac疫苗后左膝关节肿胀疼痛，诊断为反应性关节炎，复方倍他米松治疗反应良好。第三名是38岁的亚洲女性，没有其他潜在触发因素，在接种第一剂Sputnik V疫苗后，膝关节和肩部出现疼痛、僵硬和肿胀，并伴有类风湿因子阳性、抗瓜氨酸蛋白抗体和C反应蛋白。她被诊断为早期类风湿关节炎，并接受甲氨蝶呤、非甾体抗炎药和甲泼尼龙治疗。第四例为49岁男性，在接种第一剂疫苗后3日出现双侧手部疼痛、肿胀和僵硬，诊断为疫苗引发的自身免疫性多关节炎，对泼尼松龙治疗反应良好，C反应蛋白和抗瓜氨酸蛋白抗体略有升高。同样，美国食品药品监督管理局(FDA)也认为，COVID-19疫苗接种(mRNA-1273)可能与类风湿关节炎的发病有关。

  其他自身免疫表现

  除上述并发症外，在某些情况下还报告了其他自身免疫表现，例如系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎和格雷夫斯病。一名 22 岁女性接种 COVID-19 疫苗后右膝疼痛和发热 15 天，随后出现多关节痛、双足水肿、指尖皮疹和下肢瘀点 10 天后，伴有抗核抗体阳性和免疫球蛋白值升高。她被诊断为SLE和慢性病贫血，泼尼松龙和羟氯喹治疗效果良好。一名23岁女性在接种第一剂AZD1222(ChAdOx1-S)疫苗1周后出现突如其来的眼睑水肿、泡沫状尿和肾病综合征，最终诊断为SLE合并V型狼疮性肾炎。1例亚急性皮肤红斑狼疮病例接种AZD1222后转为SLE。一些报告还显示，格雷夫斯病可能发生在接种SARS-CoV-2疫苗后，这很可能与疫苗佐剂引发的致病免疫反应有关。此外，一例有寻常型白癜风和2型糖尿病病史的病例在接种SARS-CoV-2疫苗4周后出现发热、体重减轻、虚弱和甲状腺毒症，诊断为格雷夫斯病和1型糖尿病。随着疫苗接种计划在全球范围内的推出，新出现的自身免疫现象正在逐渐浮出水面。有必要开展疫苗接种后监测规划和持续随访，以确保收集有关这些关联的数据以评估因果关系。

  结论

  根据上述信息，新出现的证据表明，包括VITT、自身免疫性肝病、GBS和IgA肾病在内的自身免疫性表现的新发似乎与COVID-19疫苗有关(表1)。COVID-19疫苗导致自身免疫表现的合理机制包括分子模拟、特定自身抗体的产生和某些疫苗佐剂的作用。需要进一步的研究来阐明潜在的生物学机制并确定确切的因果关系。

  表1 各种COVID-19疫苗后的不同新发自身免疫现象

       来源：https://doi.org/10.1111/imm.13443