2型糖尿病伴SARS-CoV-2感染患者的潜在治疗方法

  自2019年12月起，新型冠状病毒在全球不同地区迅速传播。在全球被诊断为新冠肺炎的患者中，研究人员发现有20%至50%的患者患有糖尿病，证明了糖尿病是与新冠肺炎感染严重程度密切相关的基础疾病之一。根据新冠病毒严重感染地区的流行病学观察和疾病预防控制中心及其他国家卫生中心和医院的报告显示，糖尿病患者死于COVID-19的风险比没有糖尿病的患者高出50%以上。为何会有如此多的合并糖尿病的新冠肺炎患者呢?这是因为糖尿病患者长期处于高血糖状态，机体防御感染的能力偏低，患者感染病毒的风险会增加。同时，新冠肺炎合并糖尿病患者更易出现血糖增高、 血糖波动大的情况;而老年人2型糖尿病患病率高，心血管疾病等合并症多，这也是老年糖尿病患者感染新冠病毒后死亡率较高的原因之一。

  宿主细胞的SARS-CoV-2感染(原图)

  疾病控制和预防中心(CDC)发布的执行摘要中提出，疫苗接种可预防严重感染并提供机体对变异株的保护。CDC的每周报告显示，接种疫苗后4-6个月患者的疫苗有效性显着降低，显示当Delta变体占主导地位时已经接受完整疫苗接种系列的疗养院居民的发病率和死亡率增加，因此加强了对加强剂的需求。本文介绍了一种抗氧化剂GSH，其作为COVID-19感染的潜在治疗途径已被证明可以使糖尿病和HIV等其他疾病状态下的促炎和抗炎细胞因子正常化。本文还讨论了皮质类固醇的风险和益处，并建议医生在处理不需要呼吸支持的患者时谨慎使用皮质类固醇。类固醇、谷胱甘肽和维生素D的免疫调节在先前与类似炎症相关的研究中已显示出有益的效果，值得进一步研究 COVID-19 的病理生理学和治疗[1]。

  谷胱甘肽和维生素D在细胞因子激增和氧化应激中的作用

  谷胱甘肽(GSH)是一种内源性化合物，在氧化态之间不断循环，以调节身体的氧化状态。还原的GSH在活性氧(ROS)清除酶还原后被氧化形成谷胱甘肽二硫化物(GSSG)。因此，GSH最终通过一系列酶促反应中和氧化化合物，对抗糖尿病患者的氧化应激诱导的促炎细胞因子表达[2]。除GSH外，维生素D也可能与针对COVID-19的治疗有关。在一项随机临床研究中，与未服用的COVID-19患者相比，接受25-羟基维生素D3(骨化二醇)的COVID-19患者对重症监护病房(ICU)治疗的需求显着降低。在另一项由 130 名维生素D缺乏症 COVID-19 患者组成的随机临床试验中，高剂量 (60，000 IU) 每日口服维生素D显着提高全身维生素D水平并降低以下炎症标志物的水平：C 反应肽 (CRP)、IL-6 和中性粒细胞/淋巴细胞比值。因此，维生素D抑制 NF-κB 诱导的细胞因子转录在高血糖和严重 SARS-CoV-2 感染中可见的细胞因子风暴期间上调。维生素 D 还可以缓解高血糖症的氧化应激特征，从而缓解糖尿病患者 SARS-CoV-2 的发病机制。此外，用维生素D治疗会增加葡萄糖耐量并降低胰岛素抵抗。尽管没有临床试验表明维生素D水平低会导致SARS-CoV-2易感性增加，但有许多研究表明，感染前维生素D缺乏症与发病率和死亡率增加有关，因此较低的维生素D水平可能是疾病进展的良好预测指标[3]。

  类固醇在COVID-19感染中的作用

  皮质类固醇(包括糖皮质激素和盐皮质激素)是一类由肾上腺皮质以昼夜节律方式释放的压力激素。它在调节生命所必需的生理过程中发挥作用。皮质类固醇处于免疫抑制和抗炎治疗的最前沿，因此是对抗SARS-CoV-2有害影响的关键部分。糖皮质激素的释放由下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。糖皮质激素的下游作用通过两种主要途径介导;首先通过糖皮质激素反应元件和转录因子对基因转录的直接影响，这两者都抑制细胞因子合成，阻碍促炎细胞因子的启动子位点，其作用于激活炎症中的免疫调节基因，因此当被类固醇抑制时，导致炎症减少。其次，皮质类固醇通过影响编码某些细胞因子的信使RNA的稳定性来调节翻译后事件细胞因子功能。

  皮质类固醇是免疫抑制剂，因此可以减少细胞因子的产生，但同时也会通过阻断T细胞和降低B细胞制造抗体的能力来阻碍免疫系统的防御特性。它们还抑制巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能，从而阻碍身体对抗叠加感染。Lee等人的一项研究表明，早期使用皮质类固醇与较高的连续血浆病毒载量有关。恢复试验是支持皮质类固醇治疗SARS-CoV-2的较突出研究之一，持续注射地塞米松10天可降低接受某种形式呼吸支持的患者的28天死亡率，但发现对不需要补氧的患者没有益处，甚至可能有害。在WHO建议使用皮质类固醇之前，在荟萃分析中也记录了这一点，以及许多其他研究，所有这些研究都建议仅对重症患者使用皮质类固醇[4]。

  随着SARS-CoV-2不断在全球范围内造成破坏，不同合并症的影响变得更加明显。糖尿病是合并症之一，已被证明是感染COVID-19严重疾病进展的独立危险因素。有许多新出现的报告和研究表明，印度SARS-CoV-2患者的毛霉菌病感染率很高。在补充皮质类固醇的情况下，高血糖症会变得更糟，为真菌感染提供了理想的环境。因为没有关于糖尿病和非糖尿病患者感染患病率的具体文件无法得出如上所述明确的结论，类固醇无疑是有益的，并且绝对有助于降低我们的死亡率，但并非没有风险，当与某些合并症(如糖尿病)相结合时，这些风险会加剧。因此，在某些人群(例如免疫功能低下社区)中谨慎使用皮质类固醇至关重要。

  [1] Singh M, Barrera Adame O, Nickas M, et al. Type 2 Diabetes Contributes to Altered Adaptive Immune Responses and Vascular Inflammation in Patients With SARS-CoV-2 Infection [J]. Front Immunol, 2022, 13: 833355.

  [2] Khatchadourian C, Sisliyan C, Nguyen K, et al. Hyperlipidemia and Obesity's Role in Immune Dysregulation Underlying the Severity of COVID-19 Infection [J]. Clin Pract, 2021, 11(4): 694-707.

  [3] Demir M, Demir F, Aygun H. Vitamin D deficiency is associated with COVID-19 positivity and severity of the disease [J]. J Med Virol, 2021, 93(5): 2992-9.

  [4] Pasin L, Navalesi P, Zangrillo A, et al. Corticosteroids for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Different Disease Severity: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials [J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2021, 35(2): 578-84.