定制化工程化酵母合理补充肠道丁酸 有望治疗炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）的特征是胃肠道炎症，其主要形式包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。目前，IBD治疗的困境与疾病的复杂性和治疗方式的有效性相关联。IBD的治疗通常需要药物干预、生活方式调整和外科手术相结合。用于治疗IBD的常规药物包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂，而这些药物会引起消化不良、恶心、骨质疏松症等副作用。研究表明，丁酸盐具有抗炎潜力，能够作为IBD的潜在药物，丁酸盐在恢复肠道屏障功能、调节免疫放映和促进肠道菌群平衡方面起着至关重要的作用。目前，有多种方法可以将丁酸盐供应到患者的结肠，包括口服给药、补充天然产生丁酸盐的细菌、用于丁酸盐递送的微胶囊化以及丁酸盐特定部位递送的靶向技术。然而，丁酸盐气味难闻，口服丁酸盐接受度低；大多数产生丁酸盐的细菌不能直接利用膳食纤维，需要与其他细菌交叉喂养，在肠道微环境中难以发挥作用；使用微胶囊化和靶向技术将丁酸盐释放到肠道中需要高生产成本和复杂的制造工艺。因此，迫切需要一种新型的输送技术，该技术可以有效地将丁酸盐转运到IBD患者肠道。

近日，天津大学的李炳志教授、康广博助理研究员联合天津医科大学的曹晓沧教授在Gut Microbes在线发表题为“A tailored series of engineered yeasts for the cell-dependent treatment of inflammatory bowel disease by rational butyrate supplementation”的研究性文章。在该研究中，作者通过改造酿酒酵母基因组，使其在肠道中产生丁酸，旨在为炎症性肠病（IBD）患者提供一种合理的丁酸补充治疗方法，以调节肠道菌群和促进黏膜修复。

本研究作者利用基因编辑技术构建了具有不同丁酸合成能力的工程化酿酒酵母，作者通过调节酿酒酵母的相关代谢途径，使酿酒酵母在肠道微环境中产生丁酸盐，最高可达1.8 g/L。随后，研究者将工程酵母菌株与来自轻中度溃疡性结肠炎（UC）患者的肠道微生物群样本共培养，分析了工程化酵母在体外对肠道微生物的调节作用。作者发现，产丁酸盐基因工程化酵母可有效调节IBD患者的肠道菌群，提高肠道益生菌的丰度，如双歧杆菌和乳杆菌等益生菌的丰度增加，而念珠菌等有害菌的丰度减少。最后，作者使用TNBS诱导的IBD小鼠模型验证了工程化酵母在体内的保护作用。值得注意的是，丁酸盐给药量不足或过量都可能影响IBD的治疗效果，只有补充适量丁酸盐才能达到最佳治疗效果。

该研究利用合成生物学技术，实现了酿酒酵母合成丁酸盐，并调整了其相关的代谢模块以调节酿酒酵母丁酸盐的产生，使工程化酵母在体内外均能达到对IBD的最佳治疗效果。研究中发现补充丁酸治疗IBD存在一个治疗窗，这在佐证了丁酸盐的上皮细胞修复作用的同时，强调了根据每名患者的病情选择最合适的菌株对于恢复丁酸水平、调节微生物群和促进黏膜修复至关重要！

参考文献：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2316575#d1e558