T细胞疗法长期安全无虞？Nature Medicine重磅研究揭示关键答案

基因修饰T细胞疗法通过使用γ-逆转录病毒或慢病毒载体将工程化受体导入T细胞，使其能够靶向攻击特定的病原体或癌细胞。尽管这种疗法在治疗癌症、HIV感染、自身免疫性疾病和遗传性疾病方面展现出巨大潜力，但其潜在风险，如插入性致癌、意外引入复制能力完整的逆转录病毒或慢病毒以及免疫并发症等，仍需深入研究。

近期，《Nature Medicine》杂志发表了一项关于基因修饰T细胞疗法长期安全性的研究，为这一领域提供了重要的数据支持和未来发展方向。

研究内容

该研究对38项临床试验中783名接受慢病毒或γ-逆转录病毒基因修饰T细胞治疗的患者进行了长期安全性分析，累计随访超过2200个患者年。研究发现，基因编辑T细胞疗法的长期安全性良好，未发现与载体插入相关的致癌风险。

图 1 研究患者情况概述

图1通过四个子图全面展示了研究队列的特征：

a. 针对783例HIV-1感染及晚期癌症患者的长期安全性监测方案，明确了数据和样本采集的具体时间节点（如治疗后1年、2年等关键时间点的评估安排）；

b. 年龄分布饼状图显示研究人群以成人为主（54%），儿童占46%；

c. 随访时长分布显示46%的患者随访不足1年，仅12%的患者随访超过5年；

d. 疾病适应症以血液系统恶性肿瘤为主（81%），其次为实体瘤（12%）和HIV感染（7%）。

值得注意的是，图中AE（不良事件）标注贯穿整个监测周期，反映了研究对治疗相关安全性信号的持续关注。

研究人员经过监测发现，有2.3%的患者在治疗后出现二次恶性肿瘤，中位发病时间为1.94年（范围51天至14年）。分析显示，这些肿瘤与载体插入无关，恶性组织中未检测到高拷贝数的载体整合，且未发现与癌症相关基因的异常插入。

此外，在唯一一例T细胞淋巴瘤患者的肿瘤组织中未检测到载体整合，表明其发生与基因编辑无关。研究团队推测，该病例可能与患者原有疾病或治疗相关免疫抑制有关。

图 2 基因修饰T细胞克隆在所有采样细胞中的最大贡献分析

通过分析176名患者的载体整合位点（图2），研究发现部分基因（如肿瘤抑制基因TET2）的整合与T细胞克隆扩张相关，但未导致恶性转化。这些发现为优化T细胞疗法的设计提供了新方向。

基因编辑T细胞疗法（如CAR-T）已成为癌症和HIV治疗的重要手段，但其长期安全性仍存争议。此前研究曾报告治疗后罕见的T细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤，引发对载体插入诱变风险的担忧。

图 3 血细胞与二次肿瘤整合位点的纵向分布分析

本研究通过大规模数据分析和整合位点追踪（图3），首次系统评估了基因修饰T细胞疗法的长期风险。在176名患者的载体整合位点分析中，也未发现与继发性恶性肿瘤相关的病理性插入，尽管在某些情况下，整合在特定基因（包括肿瘤抑制基因）附近的载体与适度的克隆扩增和持续的T细胞持久性相关。

这项研究强调了基因修饰T细胞疗法的相对安全性，尤其是在长期随访中，继发性恶性肿瘤的发生率较低。此外，研究还揭示了插入性突变对T细胞增殖和持久性的影响，为未来优化基因修饰T细胞疗法提供了潜在的靶点。例如，研究中发现与插入位点相关的基因（如FOXP1、VAV1和RNF213）可能对T细胞的生长和功能产生影响，这些基因可能成为未来研究的重点，以提高基因修饰T细胞疗法的安全性和疗效。

总之，这项研究为基因修饰T细胞疗法的长期安全性提供了有力的证据，并为未来的研究和临床应用提供了新的方向。随着技术的不断进步和对基因修饰T细胞疗法更深入的理解，有望进一步提高这种创新疗法的安全性和有效性，为更多患者带来希望。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-024-03478-6