动物ACE2的高亲和力可能帮助新冠跨种传播

  近日，山西农业大学/中科院微生物所高福团队发表了两篇研究论文，第一篇研究发表在mBio上，题为“Structural basis of increased binding affinities of spikes from SARS-CoV-2 Omicron variants to rabbit and hare ACE2s reveals the expanding host tendency”，研究者发现兔子ACE2能够以高亲和力结合BA.4/5及后续突变株，Q34位点对于介导病毒感染至关重要。第二篇发表于JVI，题目是“Structural basis and analysis of hamster ACE2 binding to different SARS-CoV-2 spike RBDs”，该研究中发现仓鼠ACE2具有类似人ACE2的刺突蛋白结合特异性，34位和82位氨基酸差异解释了仓鼠ACE2较弱的亲和力。

  在第一篇研究中，研究者首先利用表面等离子共振技术测定了家兔和野兔ACE2与新冠不同毒株的亲和力，发现兔ACE2与Omicron BA.4/5以及BF.7，XBB毒株的亲和力明显高于其他毒株，KD在10-40nM范围。进一步利用Cryo-EM解析了兔ACE2与BA.4/5刺突蛋白的复合物结构，随着ACE2比例的提高，刺突蛋白RBD呈现直立(up)状态。兔ACE2与人ACE2结合模式仍有一定差异，如R403，G496，L45，N330专一性和兔ACE2相互作用。 这主要是由于兔和人ACE2的差异，包括Q/L24，D/E30，H/Q34和M/T82这四个位点。

  在第二个研究中研究者利用流式分选方法分析了不同毒株刺突蛋白和仓鼠ACE2的结合能力，发现仓鼠ACE2和人ACE2结合能力基本类似，亲和力略弱一些，假病毒试验也证明了能够介导病毒感染。进一步解析结构，可见仓鼠ACE2和人ACE2都是通过两小块区域和RBD相互作用，其中关键残基是Q34和N82。这两个残基对于仓鼠ACE2较弱的亲和力发挥重要作用。因此为了证实这一假设，研究者在仓鼠ACE2中引入了这两个位点突变，突变蛋白与RBD的结合确实增强了。

  两篇研究都为新冠潜在的动物源跨种传播提供了分子水平的证据。