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儿童不明原因的急性肝炎:多种因素的组合
原创 发布时间:2023-03-17 浏览次数: 536 来源: 杨娟

核心提示:至于新生儿和婴儿,急性肝衰竭最常见的是由遗传代谢疾病引起的,包括威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症、糖原贮积病等。


  2022年4月5日,世界卫生组织获悉英国发生了10例病因不明的严重急性肝炎病例。虽然部分小儿急性肝炎和急性肝衰竭病例的确切原因尚不清楚,但上述事件已引起世界范围的广泛关注。截至2022年9月14日,37个国家/地区报告了约1296例病因不明的急性肝炎可能病例,其中约55例需要或接受肝移植,29例死亡。虽然儿童不明原因急性肝炎的病因尚不清楚,但已经提出了许多关于该疾病的假设。与“腺病毒感染”、“SARS-CoV-2相关”和“腺相关病毒2合并辅助病毒感染”等个别因素不同,它更可能是由于多种因素的组合。因此,迫切需要更多的数据和研究来阐明疾病的病因。本文旨在从历史角度展望近几十年来儿童病因不明的急性肝炎,并总结目前对这一新出现的疾病的假设和证据。

  1、确定和不确定的小儿急性肝炎和肝衰竭

  在过去的几十年里,儿童急性肝炎和肝衰竭已成为全球主要的公共卫生问题。感染性、毒性、自身免疫和代谢机制是最常见的病因(图1)。


  图1确定小儿急性肝炎和肝衰竭。

  大多数病例可归因于病毒感染,嗜肝病毒是罪魁祸首。在全球范围内,急性甲型肝炎病毒(HAV)感染长期以来一直被认为是儿童急性肝炎的最普遍原因。然而,其患病率因地理区域和疫苗接种率而异。英国和印度的研究表明,HAV感染分别占住院儿童急性肝炎的39%和48.6%。自本世纪初以来,包括美国和欧洲在内的许多国家不断推广常规儿童免疫接种。在这方面,从1995年到2007年,美国人口急性甲型肝炎的发病率下降了92%,特别是15岁以下儿童。除HAV外,戊型肝炎病毒(HEV)的散发和流行性感染是儿童急性病毒性肝炎的主要原因,主要发生在发展中国家。儿童HEV血清阳性率随着年龄的增长而增加,并与居住地和社会经济地位有关。来自埃及的两项小样本量的早期研究表明,急性散发性戊型肝炎占急性肝炎住院儿童的22.2%(11岁以下)和12%(13岁以下)。

  除嗜肝病原体外,其他病毒如EB病毒(EBV),巨细胞病毒(CMV),单纯疱疹病毒,腺病毒和柯萨奇病毒也可能导致儿童急性肝衰竭,尤其是患有免疫缺陷疾病的儿童。实时荧光定量PCR和血清学检测有助于检测儿童非肝炎病毒相关性急性肝炎。最近的一项研究调查了急性肝衰竭住院儿童中CMV和EBV的发病率。在排除甲型、乙型和丙型肝炎病毒感染的儿童中,分别有 18% 和 9% 的 CMV 和 EBV 的 DNA 和 IgM 检测呈阳性。另一项前瞻性研究提出,人类疱疹病毒-6可能导致儿童急性肝衰竭。

  其他非病毒感染可能导致儿童急性肝炎,包括阿米巴病,布鲁氏菌,组织胞浆菌病,钩端螺旋体病等。 一项新的研究表明,肝炎是布鲁氏菌病儿童最常见的实验室异常(近四分之三)。近年来,儿科自身免疫性肝炎 (AIH) 的报道越来越多。在美国,自身免疫性肝炎的患病率为每 100,000 名儿童 3 例,估计每 100,000 名儿童的年发病率为 0.4,与加拿大 (0.23) 相当。

  此外,药物是急性肝炎的另一个潜在原因。在发达国家,对乙酰氨基酚是儿童药物性肝损伤的主要原因,其次是抗结核和抗癫痫药物等药物。至于新生儿和婴儿,急性肝衰竭最常见的是由遗传代谢疾病引起的,包括威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、酪氨酸血症、糖原贮积病等。

  尽管已经对小儿急性肝炎和急性肝衰竭的病因进行了深入和全面的研究,并不断推动前所未有的代谢和病毒筛查,但在相当一部分儿童中找不到明确的原因。当PALF中没有确定特定诊断时,这些儿童被归类为不确定(iPALF)。由来自美国、加拿大和英国的中心组成的儿科急性肝衰竭研究小组在2006年发布了348例病例的初始数据。这项前瞻性多中心研究的结果表明,对于近一半的儿童急性肝衰竭患者,无法确定明确的诊断,这与该研究组2008年发表的后续结果以及土耳其和德国的研究结论一致。此外,与诊断明确的儿童相比,诊断不明确的儿童年龄较小,入院后更有可能接受肝移植。在随后的研究中,Narkewicz等人评估了1999年至2008年间最终被诊断为不确定急性肝衰竭的329名儿童的诊断模式。结果显示对代谢和自身免疫性急性肝衰竭原因的筛查不足。此外,应根据年龄和临床表现建立有效的儿科急性肝衰竭诊断评估模式,以帮助儿科医生制定及时有效的治疗策略。驱动iPALF损伤的机制已被假定为继发于压倒性的炎症反应和免疫失调。最近进一步表征 iPALF 的努力已经确定了一部分具有异常肝脏组织学的患者,包括密集的 CD103+CD8 T 细胞浸润,进一步表明肝损伤是免疫介导的。

  2、关于儿童急性肝炎病因的主要假设如下:

  (1)腺病毒感染(例如,在COVID-19大流行期间由于缺乏暴露而导致的异常易感性或宿主反应;正常腺病毒感染的大规模暴发;与其他病原体共同感染或引发)

  (2) SARS-CoV-2相关(例如,SARS-CoV-2感染的后遗症;感染后SARS-CoV-2综合征(类似于儿童的多系统炎症综合征);作为超级抗原;最近出现的关注变异株(VOC)(即奥密克戎)的未描述体征或症状)

  (3) 腺相关病毒 2 伴辅助病毒合并感染(例如腺病毒;人疱疹病毒 6B)

  (4)免疫缺陷(例如,特定的HLA基因型:DRB1*04:01)

  (5) 一种新型病原体,无论是单独起作用还是作为混合感染,目前诊断都无法检测到

  (6) 非感染性原因(例如毒素、药物或环境暴露)

  3、治疗

  肝炎的治疗取决于基础病因。由于疾病病因不明确,没有特定的治疗方法。进行综合治疗、监测条件变化、动态评估实验室指标、警惕肝衰竭和预防并发症至关重要。

  在有充分证据支持病毒感染的前提下,建议使用广谱抗病毒药物。西多福韦(CDV)是用于治疗腺病毒感染的主要抗病毒药物。此外,西多福韦的脂质酯类似物布林西多福韦可能是一种有前途的挽救疗法,用于治疗西多福韦诱导的肾毒性或临床反应不理想的情况。核苷类似物非洛洛韦 (FCV) 最近被报道为细胞培养中 HAdV-F41 的有效抑制剂。

  最近的研究表明,iPALF的特征是过度的细胞和体液全身炎症反应。免疫抑制剂已被用于治疗与活化的 CD8 T 细胞肝炎相关的 PALF,包括用于非特异性免疫抑制的皮质类固醇,以及用于更特异性抑制 T 细胞反应的抗胸腺细胞球蛋白、环孢素或依托泊苷。抗细胞因子治疗也可能发挥潜在作用。然而,应权衡免疫抑制治疗的风险和益处。+

  有趣的是,已经表明血浆置换可以提高短期生存率,并与其他体外疗法相结合,它可以作为移植的桥梁。对于积极综合药物治疗反应较差的儿童,无禁忌证,应考虑肝移植。

  4、预防和控制

  在进一步了解病因之前,世卫组织建议实施一般感染预防和控制 (IPC) 措施,包括定期保持手部卫生、佩戴贴身口罩、保持社交距离、咳嗽和打喷嚏时遮住口鼻,避免触摸眼睛、鼻子或嘴巴,确保室内通风充足,并注意食物和水卫生。卫生机构应遵守疑似或可能病例的标准预防措施,并采取接触和飞沫预防措施。

  来源:10.3389/fphar.2022.1056385

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