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通过噬菌体组合靶向抑制人类IBD相关的肠道菌群共生菌用于治疗肠道炎症
原创 发布时间:2022-08-11 浏览次数: 480 来源: 梁婷婷

核心提示:炎性肠病(IBDs),包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)是一种自身炎症性疾病,其特征是不受控制的先天和适应性免疫反应,导致持续的组织损伤。肠道菌群通过多种机制参与基因型IBD易感患者的异常免疫反应。


  炎性肠病(IBDs),包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)是一种自身炎症性疾病,其特征是不受控制的先天和适应性免疫反应,导致持续的组织损伤。肠道菌群通过多种机制参与基因型IBD易感患者的异常免疫反应。因此,将非共生的IBD相关菌群转移到健康小鼠体内会诱发肠道炎症。而在IBD敏感的动物模型中,抗生素治疗可以改善肠道炎症。事实上,由病原体定植,如粘附-侵袭性大肠杆菌(AIEC)、屎肠球菌、产肠毒素的脆弱拟杆菌或多药耐药(MDR)肺炎克雷伯菌(Kp),被认为在基因易感的宿主中加剧IBD。

  然而,广谱抗生素治疗人类炎症性肠病至今仍存在争议,并与不良反应、生物失调和耐药菌株的出现有关。同样,在UC和CD中使用粪便菌群移植(FMT)的结果不一致,一些研究甚至注意到FMT相关的疾病加重。在不影响周围微生态系统的情况下,持续、有针对性地消除IBD相关病原体仍然是一项艰巨的任务。

  噬菌体是一种普遍存在的自我复制病毒,通过与同源细菌受体的相互作用,具有高度的宿主特异性来感染细菌。在一场持续的“军备竞赛”中,细菌进化出了多种抗噬菌体防御机制,包括限制性内切酶、CRISPR,以及各种新发现的系统,这些系统的机制才刚刚开始被了解。

  最近对噬菌体疗法的系统性应用显示出了可观的结果,其可作为针对MDR病原体的补救治疗,但考虑到细菌耐药性和宿主免疫,这仅限于短期使用。然而,长期使用口服噬菌体治疗作为一种持续抑制非传染性疾病相关胃肠道疾病的手段至今仍难以捉摸。

  本研究在四个地理上不同的IBD队列(n = 537)中,研究发现了一株肺炎克雷伯氏(Kp)菌株,具有独特的抗生素耐药性和可移动基因组特征,与疾病恶化和严重程度密切相关;将临床IBD相关Kp菌株定植到无菌的结肠炎小鼠中会增强肠道炎症;分离五联噬菌体组合,通过不同的机制靶向敏感和耐药的与IBD相关的Kp菌,使Kp在结肠炎易感小鼠中得到有效抑制,从而减轻炎症和疾病严重程度。在体外模拟人体肠道和健康志愿者体内对kp-靶向噬菌体进行评估,证明了口服靶向Kp2噬菌体可在人肠道中稳定存留,且安全耐受。总之,该研究证明了口服噬菌体联合疗法在避免耐药性方面的可行性,同时有效抑制非传染性疾病致病因子。

  研究亮点:

  (1)、克雷伯氏肺炎(Kp)菌株与整个地理区域的IBD严重程度相关

  (2)、分离的Kp菌株在动物IBD模型中定殖后诱导肠道炎症

  (3)、以Kp为靶点的五联噬菌体组合抑制IBD模型中的肠道炎症

  (4)、健康人摄入噬菌体是安全的、可存活的,并在肠道下部积聚

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