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睡眠不好导致记忆力下降?可能是肠道菌群在作怪
原创 发布时间:2022-08-12 浏览次数: 2521 来源: 李龙岩

核心提示:睡眠剥夺(SD)在现代社会中越来越普遍,这可能导致炎症反应和认知障碍的失调,但机制尚不清楚。新兴的证据表明,肠道微生物群在炎症和精神疾病的发病机制和发展中起着关键作用,可能是通过肠道微生物群-脑相互作用和神经炎症。


  ——摘要——

  睡眠剥夺(SD)在现代社会中越来越普遍,这可能导致炎症反应和认知障碍的失调,但机制尚不清楚。新兴的证据表明,肠道微生物群在炎症和精神疾病的发病机制和发展中起着关键作用,可能是通过肠道微生物群-脑相互作用和神经炎症。本研究调查了SD对肠道微生物群组成的影响,并探讨了肠道微生物群的改变是否在SD诱导的慢性炎症状态和认知障碍中起因果作用。发现SD诱导的人类肠道生态失调,炎症反应和认知障碍。此外,肠道微生物群的缺乏抑制了无菌(GF)小鼠中SD诱导的炎症反应和认知障碍。将“SD微生物群”移植到GF小鼠中激活了Toll样受体4/核因子-κB信号通路和受体小鼠的认知功能受损。携带“SD微生物群”的小鼠在海马体和内侧前额叶皮层中也表现出神经炎症和小胶质细胞活性的增加。这些发现表明,肠道生态失调会导致SD诱导的外周和中枢炎症过程以及认知缺陷,这可能为潜在的干预措施开辟途径,可以缓解睡眠不足的有害后果。


  ——实验框架——


  ——主要结果——

  1、睡眠不足损害认知功能,增加炎症通路的激活

  作者通过睡眠剥夺,建立睡眠不足小鼠模型。小鼠适应一周后,对其进行24小时和40小时的睡眠剥夺,并进行行为学测定(图a)。精神运动警觉测验(PVT)测量表现出明显较慢反应时间,失误较多(图b-c)。


  SD受试者出现全身炎症反应,促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6,水平显著升高,抗炎细胞因子IL-10水平显著降低(图d)。SD 24h血清LPS浓度显著升高。与BL相比,SD后LBP的血清浓度和LBP与可溶性CD14 (sCD14)的比值显著升高。结果表明SD导致了认知障碍和外周炎症通路的激活增加。

  2、睡眠不足会导致肠道微生物群和代谢失调


  SD对肠道微生物群有持久的影响,降低多样性(图e)。加权分析显示β-多样性差异显著(图f)。在属水平(图g),SD后普氏菌属、萨特氏菌属、毛螺旋菌属、普雷沃菌属和厌氧枝原体属显著减少。均有参与SCFAs的产生。评估细菌衍生代谢物, 醋酸、丙酸和丁酸浓度显著减少。说明SD后肠道菌群差异富集显示出与SCFAs显著相关。


  SD后血清zonulin和S100β水平显著升高,SD可导致肠道微生物群和代谢失调以及生理屏障的破坏。

  3、肠道菌群的缺失抑制SD诱导的炎症反应和小鼠的认知功能障碍


  比较GF小鼠和SPF小鼠,SD显著增加两种小鼠的皮质酮(图2b)。SD 24 h后,血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高,IL-10水平显著降低。GF小鼠中无差异(图2c-f)。SD后SPF小鼠的血清内毒素水平明显升高,GF小鼠无明显升高(图2g)。提示肠道微生物群是睡眠不足与炎症反应之间的潜在联系。


  SD后SPF小鼠Muc2,杯状细胞面积显著减少(图2h-j)。SD还显著增加了SPF和GF小鼠的循环S100β水平(图2k)。SPF小鼠识别指数(RI)降低24.26%,认知能力明显受到干扰;GF小鼠无明显变化(图2l)。Y-迷宫实验SPF级SD小鼠交替率明显降低,GF级SD小鼠无明显降低(图2m)。肠道屏障参与肠道微生物组与免疫系统的相互作用。

  4、SD菌群移植增加TLR4/NF-κB通路激活,诱导肠上皮屏障损伤


  SD前后健康参与者的粪便样本,移植到GF小鼠中(图3a)。2周后,rSD小鼠外周血IL-6 、IL-1β 和TNF-α 显著升高,IL-10显著降低(图3b)。血清COT和LPS水平也显著升高(图3c-d)。与rBL小鼠相比,rSD小鼠TLR4 和NF-κB p65的表达显著增加(图3e-g)。rSD小鼠结肠黏膜通透性较rBL明显增加(图3h);杯状细胞和肠结肠Muc2 的表达显著减少(图3i-k);


  SD降低了claudin-1和occludens-1 (ZO1)(图3a-c)。

  SD菌群对GF小鼠的定植增加了TLR4/NF-κB炎症通路的激活,并增强了肠道屏障的通透性。

  5、GF受体小鼠肠道微生物的改变及其与SCFAs减少的关联


  种级OTU的PCoA证实了rSD和rBL小鼠之间的明显分离。供体粪便出现的289个OTUs中,有205个存在于受体小鼠的肠道中。β-多样性的明显差异(PCoA1;PCoA2)(图4a-b)。


  FMT小鼠没有表现出与人类供体相同的α-多样性下降(图4a)。采用线性判别分析(LDA)效应量分析(LEfSe), 评估FMT后细菌种群的特异性和特征性变化(图4b, c)。从人类供体到GF受体小鼠的粪便移植维持了BL和SD-40h微生物组的差异(图4c)。


  醋酸盐浓度、丙酸和丁酸在rSD小鼠的粪便中含量显著降低(图4d)。与rBL小鼠相比,循环丁酸水平显著降低。在rSD受体小鼠中观察到血清乙酸和丙酸水平的降低趋势不显著(图4e)。结果表明rSD菌群降低了受体小鼠的SCFA水平。

  6、SD菌群移植增加GF受体小鼠的神经炎症和认知行为受损


  SD导致认知功能障碍,影响包括内侧前额叶皮质(mPFC)和海马(HPC)在内的脑区功能。rSD小鼠促进dHPC和mPFC的促炎表型,包括促炎细胞因子IL-1β和IL-6 增加和抗炎细胞因子IL-10减少(图5a, b)。 rSD小鼠mPFC和dHPC 激活的小胶质细胞增加 (图5c-g)。结果表明,肠道微生物群的改变可能是引发神经炎症的主要事件。


  神经炎症与SD诱发的认知功能损害的恶化有关。FMT后2周进行行为学测试。rSD小鼠血清S100β显著增加(图5h)。NOR试验中,与rBL小鼠相比,rSD小鼠的RI下降(图5i)。Y迷宫试验中,rSD小鼠交替率比rBL小鼠降低12.97%(图5j)。循环的丁酸盐水平和神经炎症水平显著相关(图5k)。

  结果表明与定殖BL菌群相比,定值SD菌群导致小鼠神经炎症和认知障碍增加。

  ——结论与展望——


  本研究证实了肠道菌群在SD诱导的炎症反应和认知功能损伤中的关键功能。SD诱导的人类肠道失调、认知障碍和TLR4/NF-κB信号通路激活。肠道微生物群的缺失减弱了SD引起的炎症反应和认知障碍。与BL菌群移植相比,将“SD菌群”移植到GF小鼠的粪便菌群中可导致神经炎症和认知行为的损害增加。

  揭示了肠道微生物群是SD诱发炎症和认知障碍的潜在致病因素(图6)。

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