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法匹拉韦在临床对诺如病毒感染治疗效果如何?
原创 发布时间:2024-02-01 浏览次数: 107 来源: 任少雷

核心提示:该研究数据为使用法匹拉韦与硝唑尼特联合治疗免疫功能低下宿主的慢性HuNoV感染提供了支持,有望成为推荐的临床治疗HuNoV感染手段。


  人类诺如病毒(Human Norovirus,HuNoV)是全球病毒性急性胃肠炎的主要原因。免疫功能低下患者的慢性HuNoV感染可导致重症,但缺乏批准的抗病毒药物。诱导病毒诱变的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂显示出广谱体外抗病毒活性,但HuNoV感染的临床疗效是轶事,耐药变异的潜在出现令人担忧。

  法匹拉韦为核苷类抗病毒药物,化学名称:6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺,本身没有抗病毒活性,法维拉韦在机体细胞内经酶代谢为活性形式法维拉韦核苷三磷酸,结构与嘌呤相似,能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶(RdRp),法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可插入到病毒RNA链,诱发病毒的致命性突变。法匹拉韦已经经历了三期临床试验,证明了其对普通流感的作用,法匹拉韦具备和其他药物合并使用的经验,是一种较为成熟的临床用药。研究表明,除流感病毒外,该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒作用,如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。目前,上述病毒感染缺少有明确疗效的治疗药物,深入研究法匹拉韦的抗病毒作用显得尤为重要。从理论上看,法匹拉韦对各种RNA 病毒都具有潜在的抗病毒作用。

  近期一项研究,在法匹拉韦(和硝唑尼特)治疗四名免疫功能低下且患有危及生命的 HuNoV 感染患者(P1-P4)后,病毒全基因组测序显示法匹拉韦诱导的突变积累,这与临床改善相吻合,尽管治疗未能清除 HuNoV。斑马鱼幼体的感染显示出与药物相关的病毒感染性丧失,尽管发生了可能导致法匹拉韦耐药性的RdRp变体,但法匹拉韦治疗仍显示出疗效。这表明宿主内抗性进化并不能逆转由全基因组序列变化积累引起的病毒适应性丧失。这种超说明书方法支持使用诱变抗病毒药物治疗长期的RNA病毒感染,并进一步为围绕其对病毒进化的影响的辩论提供信息。

  除了疗效的不确定性外,人们还担心,随着时间的推移,诱变性抗病毒药物可能会产生耐药病毒克隆或有利于选择可行的免疫逃逸变体。为了检查这一点,该研究分析了从接受法匹拉韦治疗的 P1-4 和未接受治疗者(P5-6)中分离出的 HuNoV的全病毒基因组序列。在法匹拉韦治疗期间,1个克隆占主导地位(>50%频率)。在P1治疗的早期,这种克隆的优势不太明显,存在相当大的多样性。然而,在增加法匹拉韦剂量时,这种多样性消失,一个克隆明显占主导地位。对 P1 和 P2 中法匹拉韦选择的克隆的分析显示序列变化的全基因组积累,包括法匹拉韦结合的靶标RdRp。在两名患者中,停止抗病毒治疗降低了法匹拉韦相关克隆的丰度。相比之下,对 P3 的分析没有显示法匹拉韦诱导的诱变,没有显示 RdRp 序列变化。患者 P4 尽管只接受了小于三个月的治疗,但法匹拉韦相关序列变化的数量确实有所增加。未经治疗的患者 P5 和 P6 随时间推移几乎没有序列变化。



  图片来源自网络和文章

  综上,接受法匹拉韦治疗(包括与硝唑尼特联合治疗)的 HuNoV 感染患者的临床改善与病毒传染性的丧失有关,这与病毒序列变化的全基因组积累相吻合。该研究数据为使用法匹拉韦与硝唑尼特联合治疗免疫功能低下宿主的慢性HuNoV感染提供了支持,有望成为推荐的临床治疗HuNoV感染手段。

  数据来源自文章《Favipiravir induces HuNoV viral mutagenesis and infectivity loss with clinical improvement in immunocompromised patients》

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