克罗恩病中的小肠结肠炎耶尔森氏菌

　　人们越来越关注肠道微生物在生理和病理过程中所发挥的独特作用。克罗恩病(CD)是一种病因不明的慢性复发性胃肠道炎症性疾病。目前，胃肠道感染已被提议作为克罗恩病的起始因素之一。小肠结肠炎耶尔森氏菌是一种广泛存在于自然界中的人畜共患病原体，是引起急性感染性胃肠炎的最常见细菌之一，其临床表现与克罗恩病相似。然而，小肠结肠炎耶尔森氏菌在克罗恩病中的具体作用是有争议的。本位讨论了目前关于小肠结肠炎耶尔森氏菌及其衍生微生物化合物如何与克罗恩病发病机制相关的知识。将重点介绍小肠结肠炎耶尔森氏菌靶向干预措施在克罗恩病诊断和治疗中的实例，并为未来关于该主题的基础和转化研究提供了视角。

　　克罗恩病(CD)是炎症性肠病的主要形式之一，其特征是斑片状透壁炎症，可累及消化道的任何部分，从口腔到肛门。克罗恩病的治疗包括使用药物、改变饮食和营养，有时还包括外科手术以修复或切除消化道的受影响部分，然而，尚未开发出治愈方法。近年来，全球CD的发病率持续增加。尽管已经进行了大量研究，但克罗恩病的病因仍不清楚。许多研究表明，肠道微生物群与克罗恩病之间存在密切关系。菌群失调是克罗恩病患者的典型症状，包括多样性降低、结构组成改变和肠道微生物群功能障碍。

　　小肠结肠炎耶尔森氏菌是引起欧盟急性感染性胃肠炎的第四大常见细菌。作为一种在自然界中广泛分布的人畜共患病原体，它通常通过食用受污染的食物或水传播给人类。与其他细菌相比，小肠结肠炎耶尔森氏菌更常见于CD病变。此外，小肠结肠炎耶尔森氏菌感染与克罗恩病在临床症状和病理表现上存在许多重叠，往往会导致误诊和延误治疗。然而，目前尚不清楚克罗恩病中小肠结肠炎耶尔森氏菌的存在是伴随或偶然现象，还是克罗恩病发病机制的促成因素。

　　小肠结肠炎耶尔森氏菌和克罗恩病的流行病学似乎有很强的相关性。与对照组相比，克罗恩病患者的小肠结肠炎耶尔森氏菌患病率显著更高。根据 Kallinowski 等人的调查，多达63%的CD患者被发现患有小肠结肠炎耶尔森氏菌。根据 Lamps 等人，CD患者肠道和肠系膜淋巴结中致病性小肠结肠结肠炎杆菌 DNA 的检出率达到 31% (17/54)，而所有对照组织(40例正常肠道标本、30例急性阑尾炎和50例活动性结肠炎)均为阴性。Ahmad等人表明，小肠结肠炎耶尔森氏菌经常出现在 CD 患者中 (7/69.10.14%)，并且与该疾病显着相关 (p = 0.02)

　　图1 从 2007 年到 2020 年，欧盟/欧洲经济区、欧盟和美国每年的肠结肠炎杆菌感染发生率。数据来自欧洲疾病预防控制中心(ECDC)和食源性疾病主动监测网络(FoodNet)

　　小肠结肠炎耶尔森氏菌感染和克罗恩病在发病过程中均表现出免疫缺陷，并有一些共同的免疫反应。肠道微生物群免疫监视和免疫逃逸之间的平衡的打破在克罗恩病的发病机制中至关重要。例如，编码肠粘液的MUC2和西方饮食中常见的乳化剂的两种突变都是CD的危险因素，因为它们都会导致粘液层的破坏，并为肠道病原体的易位创造机会，例如小肠结肠炎耶尔森氏菌。克罗恩病的易感基因多与微生物的识别和防御有关。CARD15.原名NOD2.是第一个被发现的CD易感基因。其编码蛋白NOD样受体(NLRs)分别在许多先天免疫细胞的细胞质中表达，是负责识别肠道微生物群的模式识别受体(PRR)的主要组。据报道，携带CARD15突变的个体对小肠结肠炎耶尔森氏菌感染表现出异常的免疫反应，随后被诊断为CD。在许多先天免疫细胞膜中表达的Toll样受体(TLR)是PRR的另一主要组。 患有急性小肠结肠炎耶尔森氏菌感染的TLR1小鼠在感染后表现出CD样症状，包括体重增加不良，生态失调，长期慢性炎症，以及与野生型(WT)同窝对照小鼠相比，抗共生免疫力增强。自噬过程也受到小肠结肠炎耶尔森氏菌感染的影响，在TLR和NLR信号通路介导的下游抗菌机制中起着至关重要的作用。Murthy 等人发现 Y. enterocolitica 可以在感染后激活半胱天冬酶 3.导致CD易感自噬基因 ATG16L1 (T316A) 加速降解，这反过来又导致自噬减少，回肠小肠结肠炎耶尔森氏菌的病原体清除受损，以及 TNF-α 和 IL-1β 的分泌增加。涉及的详细分子机制是小肠结肠炎耶尔森氏菌及其衍生微生物化合物对免疫细胞的影响。例如，YopE 具有靶向 RhoA、Rac1和 Cdc42的Rho GTP 酶激活蛋白结构域 (GAP)。通过击中Rho-GTP酶，YopE不仅减弱了IL-8(CXCL8)的产生，IL-8是中性粒细胞的重要化学引诱剂和激活剂，而且还影响中性粒细胞迁移，这在很大程度上依赖于Rho介导的信号传导。YopO具有鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂(GDI)结构域，其与GDP结合形式的Rac和RhoA结合，从而阻止其激活，导致抑制应激纤维的形成，损害巨噬细胞对细菌的吞噬作用。YopP抑制多种信号通路，包括NF-κB和MAPKs通路，并利用脂多糖相关的信号通路触发感染的巨噬细胞和DC的细胞凋亡。YopP下调细胞因子，趋化因子和粘附分子，并抑制巨噬细胞和自然杀伤细胞的募集和激活到感染部位，因此帮助细菌逃避宿主炎症反应。小肠结肠炎耶尔森氏菌感染可引起长期免疫反应和肠道微生物群改变，然后导致遗传易感个体发生克罗恩病。

　　图2 小肠结肠炎耶尔森氏菌的致病机制

　　在过去的几十年中，对微生物群与宿主相互作用的理解有了实质性的提高。具体而言，小肠结肠炎耶尔森氏菌在宿主免疫疾病中的分子机制已经取得了相当大的进展。然而，由于多种原因，小肠结肠炎耶尔森氏菌在克罗恩病发病机制中的作用尚不清楚。

　　首先，一些研究宣称他们未能发现CD患者和对照组之间小肠结肠炎耶尔森氏菌感染率的差异。得出这种不同结论的一个原因可能是检测方法。克罗恩病患者肠道微生物群的一些临床分析(16S rRNA和宏基因组测序)主要集中在粪便样本上。仅使用粪便来评估肠道微生物群可能会稀释低丰度细菌的信号，例如小肠结肠炎耶尔森氏菌，这些细菌通常被高丰度的“瞬时细菌”稀释。因此，应检测更合适的临床样本，如黏膜病变、Peyer 斑块、肠系膜淋巴结和蠕变脂肪。阻碍理解小肠结肠炎耶尔森氏菌与克罗恩病之间密切关联的另一个因素是小肠结肠炎耶尔森氏菌感染的复杂多样的临床表现。不同血清型小肠结肠炎耶尔森氏菌的临床致病性不同，小肠结肠炎耶尔森氏菌感染克罗恩病的相似性可能仅表现为高毒力菌株。因此，关注致病性小肠结肠炎耶尔森氏菌在克罗恩病中的作用对于进一步推进这一领域的研究至关重要。

　　其次，小肠结肠炎耶尔森氏菌在克罗恩病发病机制中的功能和机制尚不明确。据报道，一些小肠结肠炎耶尔森氏菌阳性患者随后被诊断为克罗恩病。然而，小肠结肠炎耶尔森氏菌与克罗恩病之间关联的证据并不能直接表明两者之间存在因果关系，也不排除小肠结肠炎耶尔森氏菌只是克罗恩病病因学的一个混杂因素的可能性。此外，克罗恩病患者通常具有免疫缺陷，因此需要接受免疫抑制治疗，这导致感染病原菌(如小肠结肠炎耶尔森氏菌)的风险增加。然而，小肠结肠炎耶尔森氏菌继发感染是否影响克罗恩病的发生率、严重程度和复发率也值得进一步研究。

　　综上所述，研究小肠结肠炎耶尔森氏菌与克罗恩病的关系，可为厘清克罗恩病的病因和发病机制，制定合理实用的治疗方案，确定疾病的预后提供依据。

　　参考文献：Fang, X., Kang, L., Qiu, Y. F., Li, Z. S., & Bai, Y. (2023). Yersinia enterocolitica in Crohn's disease. Frontiers in cellular and infection microbiology, 13. 1129996. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1129996