噬菌体制剂在不同国家的审批情况

　　针对全球耐药菌问题，噬菌体治疗是被证明最有效的解决该问题的手段。噬菌体用于耐药菌的防控与治疗，可以追溯到20世纪初，因其高效、特异性杀灭细菌的特性，在细菌感染的预防和治疗中被广泛应用。随着噬菌体制剂应用领域越来越广泛，格鲁吉亚、俄罗斯、美国、波兰、比利时等国家分别出台了噬菌体制剂用于预防及治疗的审批流程及要求，已有多个噬菌体产品在这些国家获批使用。在中国，噬菌体研究专家们和企业正在努力推进噬菌体合法化的审批，文章汇总了近年来各国在噬菌体制剂审批上的进展，为噬菌体制剂的推广应用提供借鉴。

　　噬菌体治疗发展的一百多年，东欧国家一直在尝试并推行噬菌体治疗，很多的噬菌体治疗均呈现了正向的治疗效果。随着噬菌体制剂应用的越来越广泛，噬菌体研究领域前沿的国家也都相继出台了噬菌体制剂的审批流程和质量标准，以推动噬菌体制剂的广泛应用。

　　格鲁吉亚及俄罗斯

　　格鲁吉亚和俄罗斯是噬菌体研究和治疗历史最长的国家，在这里，噬菌体鸡尾酒已经获得国家药典的注册许可，并符合相应的药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practices, GMP),噬菌体鸡尾酒作为药品在药店出售。由于噬菌体的特异性，在格鲁吉亚，噬菌体鸡尾酒药品会根据本国的菌株变异情况，进行噬菌体毒株的更新，以保证其药物疗效。除了一些常规的噬菌体鸡尾酒药品外，噬菌体的个性化治疗在这里也是被允许的，个性化治疗的噬菌体可以在格鲁吉亚卫生部特别许可的生产车间进行地方制剂生产。

　　欧洲国家

　　波兰、英国、法国等欧洲国家均在努力推进噬菌体治疗的审批流程。2021年，欧洲药品和医疗保健质量理事会(European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM)正式通过并在其网站上预先发布“关于噬菌体治疗药用产品”的新版总章(5.31)，为人用和兽用噬菌体治疗活性物质和药品及其生产和控制提供了要求框架。2023年欧洲药监局发布了《噬菌体疗法专用兽药产品的质量、安全性和有效性指南》,其中对噬菌体制剂的定义、范围、活性物质、效力、生产工艺、批次一致性和稳定性、毒理学和药理学等均做了明确规定。

　　比利时已经初步形成了一个实用的噬菌体治疗审批和监管框架。2016年，比利时卫生部与军事医院正式通过了噬菌体作为地方药物制剂用于患者治疗的备案，具有资质的药剂师将天然噬菌体作为原料药在地方制剂中加工制备，用于患者的个性化治疗。2018年，比利时卫生部将根据提交的一般专著生产天然噬菌体作为活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredients, API) 纳入司法制剂给出了积极建议。2020年，比利时主管当局和专家合作制定的《噬菌体活性药物成分》,指导噬菌体地方药物制剂的生产和检测。在比利时，噬菌体制剂是先进治疗药物产品(Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP),ATMP可以通过以下3个途径完成审批：一是向欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)集中提交上市许可申请，同时提交获得“已授权”先进药物的生产许可(GMP认证)申请产品;二是提交和批准临床试验申请，由临床实验药品档案(Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD)支持，并辅之以制造高级研究用药物的授权申请;三是提交医院豁免(Hospital Exemption, HE)申请以获得批准的ATMP-HE档案，并提交GMP检查申请以获得所需的GMP证书。

　　美国和加拿大

　　在美国和加拿大，噬菌体已被合法应用于农业领域和食品添加剂，噬菌体应用于人类治疗尚处于实验阶段。噬菌体类产品在农药领域应用已有完善的市场准入规定，由美国环境保护署(Environmental Protection Agency, EPA) 以及加拿大有害生物管理局(Pest Management Regulatory Agency, PMRA)负责审批，其中批准上市的噬菌体农药产品共有5种。分别是2005年在美国注册上市的AgriPhageTM(EPA Reg. No.67986-1),针对黄单胞菌感染、火疫病和柑橘溃疡病;2011年在美国注册上市的AgriPhage-CMMTM(EPA Reg. No.67986-6),针对番茄细菌性溃疡病;2023年在美国注册上市的AGRIPHAGE-NUT & STONE FRUIT(EPA Reg.No.67986-10),针对果仁、核果细菌性斑疹、溃疡病、瘟病的生物防治。另外，噬菌体作为食品添加剂是由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)负责审批，噬菌体产品进行GRAS(Generally Recognized as Safe)后即可上市。2006年，EBI Food Safety公司单核增生李斯特菌噬菌体食品添加剂ListexTMeP100. 被FDA批准用于食品工业。2011年，Intralytix公司大肠杆菌O157∶H7噬菌体食品添加剂获得FDA批准，2018年，Micreos公司大肠杆菌噬菌体食品助剂产品获得FDA、美国农业部(United States Department of Agriculture, USDA)批准，2024年青岛诺安百特生物技术有限公司的沙门氏菌噬菌体产品获得FDA的GRAS认证。在美国，用于治疗的噬菌体制剂归类为生物制品，由生物制剂评估和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)进行审批，噬菌体制剂需要通过GMP生产、临床前研究和临床试验,其中有效性研究和安全性评价研究会在其中开展。根据Clinicaltrials.gov网站数据显示，2017.6-2024.6期间新增噬菌体临床试验研发管线31项，涉及大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等各类细菌性疾病。其中Lawson Health Research Institute开发的PreforPro®和乌兹别克斯坦塔什干儿科医学研究所研发的Pyo bacteriophage等4项已经进入3期临床阶段;巴尔格里斯特大学医院研发的PYO Phage已经进入2/3临床阶段;Intralytix公司研发的VRELysinTM、BiomX公司研发的BX005-A、Armata Pharmaceuticals公司研发的AP-PA02等26项进入1期或2期临床阶段。

　　中国

　　在中国，噬菌体治疗早在1958年就有成功的案例，但对噬菌体治疗的研究并未持续开展。噬菌体在中国的推广应用首先出现在畜牧养殖业，目前青岛诺安百特、青岛润达、菲吉乐科等公司先后推出了大肠杆菌和沙门氏菌的噬菌体产品，对养殖现场的沙门氏菌和大肠杆菌病有良好的防治效果。2019年，上海噬菌体研究所首次进行了人类的噬菌体个性化治疗。随后，噬菌体制剂在人类和动物上都得到了广泛的研究和应用。2024年，中国噬菌体研究联盟、中国生物工程协会噬菌体技术专委会等团体组织了噬菌体基础研究、临床、药学等领域专家，起草了《预防及治疗用噬菌体质量标准专家共识》。其中该共识中应用型噬菌体对温度、pH、保存稳定性等的要求标准对噬菌体制剂的指导意义重大，在很大程度上加速推动了噬菌体产品的研究、转化及应用。目前，各大噬菌体公司，如青岛诺安百特、上海创噬纪生物、厦门珐赞医药等，正在尝试将噬菌体制剂作为生物制品向农业农村部或国家药品监督管理局申请新药注册。

　　参考文献:庄盈婷,孙虎芝,闫艳新,等.噬菌体制剂应用及不同国家的审批情况[J].中国兽药杂志,2024.58(12):32-39.