特洛伊木马新解：科学家提出用“潜伏的噬菌体”攻克顽固尿路感染

尽管噬菌体疗法在应对耐药菌感染方面展现出巨大潜力，但其在临床应用中的持续疗效尚未得到证实。溶原现象虽在细菌生理过程中发挥重要作用，但在复杂微生物群落中的功能意义仍不明确。本研究旨在验证以下两个假设：1）在人类尿路感染（UTI）期间，泌尿系统微生物群中的噬菌体群落会向温和噬菌体占比较高的方向转变；2）感染状态下，噬菌体的重组机制（包括整合、切除和转座）活性显著高于非感染状态。通过结合人类尿液样本、模式生物、质谱分析、基因表达分析以及噬菌体表型预测模型BACPHLIP，我们在功能性蛋白和基因层面验证了上述假设。研究结果表明，从人类健康角度来看，温和噬菌体可能在细菌感染过程中起到促进作用，而非保护性角色。这些发现为将溶原噬菌体开发为一种“特洛伊木马”式的新型治疗策略提供了实验依据。

关键结果

1.噬菌体与细菌蛋白丰度正相关，但比例随细菌增多而下降

所有病原菌与噬菌体蛋白丰度呈正相关（Pearson r = 0.43, p = 0.02）。

回归斜率 <1，说明细菌密度高时，裂解性噬菌体比例下降，支持溶原性噬菌体比例升高的假设。

图1：UTI患者（蓝点）噬菌体和细菌蛋白量高于对照组，但斜率 <1，表明高细菌密度下裂解性噬菌体相对减少。

2. UTI患者更可能携带溶原性噬菌体

BACPHLIP预测：溶原/裂解噬菌体蛋白比 = 25/89。

UTI患者溶原性噬菌体检出率显著高于对照组（OR = 1.47, 95% CI: 1.11–2.11, p = 0.03）。

图2：UTI患者中溶原性噬菌体比例更高。

3. 噬菌体与病原菌蛋白质组在UTI中差异表达

共鉴定出143种噬菌体蛋白，66%在三组中共享。

UTI患者中某些噬菌体蛋白表达更高，但非UTI对照组中裂解性噬菌体蛋白更丰富。

包括结构蛋白、DNA/RNA代谢相关蛋白、毒素（如CDT） 等。

图3：噬菌体蛋白质组在UTI与非UTI之间存在显著差异。

4. UTI尿液中重组酶活性更强

使用E. coli B 和 UPEC CFT073在UTI和非UTI尿液中培养。

UTI尿液中噬菌斑数更多，Mitomycin C诱导后更明显。

重组酶基因（RecA、XerC/D、转座酶）在UTI尿液中表达更高。

图4：UTI尿液中噬菌体重组系统更活跃，支持溶原性噬菌体存在。

5. 噬菌体分离效率低，但电镜确认存在

噬菌体分离率低，可能由于浓度低、培养条件不理想。

电镜确认了噬菌体颗粒的存在。

图5：电镜图像显示典型噬菌体形态。

本研究首次在人类UTI中提供了功能蛋白质组和基因表达证据，支持溶原性噬菌体在感染中与细菌合作的观点。这一发现为设计基于溶原性噬菌体的新型疗法奠定了基础。

参考来源：https://doi.org/10.1038/s42003-025-07598-8