攻克超级CRAB！KL2荚膜抗性机制被破解，双噬菌体鸡尾酒带来新希望

研究背景

耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）是WHO认定的重点高危耐药菌，临床抗生素治疗失效、感染致死率高，且易形成生物膜、快速获得耐药基因，导致重症感染难以控制，亟需新型抗菌策略。噬菌体疗法因特异性强、不易诱导广谱耐药、可破坏生物膜，成为应对CRAB的潜力方案，但细菌易对单一噬菌体产生抗性，导致治疗失败与感染复发，成为临床应用的核心瓶颈。

鲍曼不动杆菌的荚膜是噬菌体关键识别受体，其中KL2型荚膜与高耐药、高致病性密切相关，是临床流行优势型。然而CRAB对噬菌体的抗性机制、体内外抗性机制是否一致、如何精准设计噬菌体组合阻断抗性进化，尚未被系统阐明，限制了噬菌体疗法的临床转化。

研究内容

本研究首先从体外液体 / 平板培养、小鼠腹腔感染、小鼠伤口感染四种体系中分离获得噬菌体MRABP9的抗性菌株，经交叉划线验证，这些抗性菌株可稳定遗传，为后续机制研究提供稳定实验材料。通过对野生型菌株与15株抗性菌株进行全基因组测序与比较基因组分析，发现所有抗性菌株均在KL2荚膜合成位点发生突变，涉及itrA2、gtr5、gpi等关键基因，直接导致荚膜合成缺陷；荚膜染色与电镜观察直观显示抗性菌株荚膜缺失，噬菌体无法有效吸附宿主菌，明确KL2荚膜是MRABP9的识别受体，且CRAB对该噬菌体的抗性机制在体内外高度保守。

图1 KL2位点突变与荚膜缺陷介导噬菌体抗性

基于上述保守抗性机制，研究团队从医院污水中筛选获得新型噬菌体MRABphi22，该噬菌体可特异性靶向并裂解绝大多数MRABP9抗性菌株，弥补单一噬菌体的宿主范围缺陷。将MRABP9与MRABphi22组成双噬菌体鸡尾酒，体外实验显示该组合可长期抑制CRAB生长，显著延缓甚至阻断噬菌体抗性的产生；在小鼠CRAB伤口感染模型中，双噬菌体鸡尾酒组伤口愈合速度显著快于单噬菌体组与生理盐水组，伤口部位细菌载量大幅降低，治疗效果最优。同时，研究对111株多中心临床鲍曼不动杆菌分离株进行验证，发现MRABP9可100%裂解KL2型菌株，双噬菌体鸡尾酒对KL2型及部分非KL2型临床株均展现强效抑菌作用，具备临床应用潜力。

图2 双噬菌体鸡尾酒的抗菌与抑抗性效果

研究结论

1. CRAB菌株MRAB11对噬菌体MRABP9的抗性机制高度保守，均由KL2荚膜合成基因突变导致，体内外机制完全一致。

2. 新噬菌体MRABphi22可广谱靶向MRABP9抗性株，与MRABP9组成的双噬菌体鸡尾酒能高效抑制CRAB、阻断抗性进化。

3. 噬菌体抗性株伴随显著适应性代价，双抗性株代价更高，毒力与耐药性大幅下降。

4. 该双噬菌体方案对临床KL2型CRAB具有广谱高效的治疗潜力，可降低感染复发风险。

总结与展望

本研究首次系统揭示CRAB对噬菌体的KL2荚膜依赖型保守抗性机制，突破了单一噬菌体易耐药的临床痛点，构建了“靶向荚膜缺陷株+双噬菌体联用”的精准治疗策略。该疗法在体外与动物模型中均展现优异抗菌效果，且抗性株适应性代价显著降低，毒力、耐药性、生长能力大幅减弱，为临床安全应用提供重要保障。

展望未来，可基于KL荚膜分型建立噬菌体快速匹配体系，推进KL2型CRAB 精准噬菌体疗法的临床转化；同时需深入解析双噬菌体抗性相关的baeS基因调控机制，进一步优化噬菌体鸡尾酒配方；并扩大临床菌株验证范围，将该“机制导向+精准组合”的研发思路拓展至肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等其他多重耐药菌，为噬菌体治疗耐药菌感染提供标准化范式与理论支撑。

来源：Shao Y, Gao Z, You H, Zhang S, Zeng J, Zhao J, Yuan C, Miao F, Shen Y, Zhang Y, Liu L, Zhang J. A conserved KL2-capsule-related phage-resistant mechanism in carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii is surmountable by a rationally selected dual-phage cocktail. Front Cell Infect Microbiol. 2026 Apr 2;16:1790430. doi: 10.3389/fcimb.2026.1790430. PMID: 42006142; PMCID: PMC13083202.