超越 BCG：VapC40 敲除株在牛分枝杆菌感染中的保护作用

一、研究背景

结核病是全球重大人畜共患病，牛分枝杆菌作为重要致病成员，严重危害畜牧业与公共卫生安全。目前卡介苗（BCG）是唯一商用疫苗，但对成人保护不稳定、防护范围有限，亟需更高效疫苗。毒素 - 抗毒素（TA）系统参与细菌持续感染，其中 VapBC40 在牛分枝杆菌致病中的作用尚不明确，解析其功能、评估减毒潜力，成为疫苗研发关键突破口。

二、研究内容

研究围绕 VapBC40 系统，从进化保守性、毒力功能、疫苗潜力三方面系统开展：

分析 VapBC40 进化保守性与配对特异性；

构建 VapC40 过表达株，验证其对细菌存活与宿主损伤的影响；

构建 VapC40 敲除减毒株，对比 BCG 评估免疫原性与攻毒保护效果。

三、研究结果

1. VapBC40 高度特异且保守

进化分析显示，VapBC40 在结核分枝杆菌复合群中高度保守，牛分枝杆菌与结核分枝杆菌 VapC40 同源性达 99.25%；酵母双杂交实验证实，VapB40 仅与 VapC40 特异性配对，功能专一。

2. VapC40 是核心毒力因子

体外实验中，VapC40 过表达显著增强牛分枝杆菌在巨噬细胞内的存活能力，诱导细胞死亡与 LDH 释放增加；小鼠体内实验显示，过表达株引发更严重肺部结节、炎症坏死，且促进细菌向脾脏扩散，直接驱动毒力与全身感染。

3. 敲除疫苗效果远超 BCG

VapC40 敲除减毒株安全性良好，免疫后诱导强烈 Th1 型免疫应答，血清 IFN-γ、TNF 水平及特异性 T 细胞比例显著高于 BCG；攻毒后，敲除组小鼠肺部病变、细菌载量大幅降低，且有效阻断细菌全身扩散，保护效果显著优于传统疫苗。 

图：VapC40 敲除株在小鼠模型中对牛分枝杆菌感染的保护效果

四、研究意义

本研究首次明确 VapC40 为牛分枝杆菌关键毒力因子，敲除该基因获得的减毒活疫苗，突破 BCG 保护局限，为结核病疫苗研发提供精准靶点。该成果揭示 TA 系统致病机制，为后续临床试验与产业化奠定基础，助力全球结核病防控升级。

参考来源：Ge X, Wang H, Liu D, et al. A Highly Protective Live-Attenuated Vaccine Generated by Targeted Deletion of the Mycobacterium bovis Virulence Factor VapC40. Int J Mol Sci. 2026;27(9):4067. Published 2026 May 1. doi:10.3390/ijms27094067