工程化噬菌体纳米组装体稳定 DC T 免疫突触，打造高效长效流感疫苗

一、研究背景

核酸疫苗与递送载体瓶颈

核酸疫苗兼具研发快、安全性高的优势，但胞质递送效率低、肝外靶向难、免疫原性不足制约临床转化；脂质纳米粒、病毒载体等存在炎症、安全风险与严苛储运要求，亟需安全高效、可规模化的新型递送平台。M13 丝状噬菌体基因组可编辑、表面可展示、自带 CpG 佐剂活性，不感染哺乳动物细胞，兼具载体与佐剂双重功能，是极具潜力的疫苗递送系统。

免疫突触与疫苗效力关键机制

树突状细胞（DC）激活 T 细胞依赖稳定免疫突触（IS）；DC 表面 ICAM‑1 与 T 细胞 LFA‑1 结合是突触稳定核心，而 ICAM‑1 持续内化回收导致突触易解离，直接限制抗原呈递与 T 细胞启动效率。既往多在体外改造 DC 增强突触，体内靶向稳定 DC‑T 免疫突触以提升疫苗效力的研究极少，成为疫苗研发的关键突破口。

二、主要研究结果

本研究通过基因工程对 M13 噬菌体进行改造，成功插入流感病毒 HA-stem 抗原基因并在表面展示 DC 靶向肽 DCpep，获得 pM13-HA 工程噬菌体；基于 Pickering 乳化自组装原理，将该噬菌体与聚 4 - 乙烯基吡啶（P4VP）结合并包载钠氢泵抑制剂 EIPA，构建出粒径约 144 nm 的 pM13-HA/P4VP/EIPA 核壳纳米组装体。该纳米粒包封率约 45%，可实现药物缓释，且在 14 天内粒径保持稳定，经 PCR、透射电镜、动态光散射、Zeta 电位、紫外光谱及体外释放曲线等系统表征，证实其结构均一、理化性质稳定、功能组分完整，具备良好的生物相容性与淋巴引流靶向潜力。

图1 噬菌体纳米组装体的制备与表征

体外实验表明，纳米组装体中的 EIPA 可通过激活 NF-κB、PI3K-AKT、RhoA-ROCK 信号通路，有效抑制 DC 表面 ICAM-1 的内化并促进其膜定位，显著增强 DC-T 细胞间黏附与免疫突触稳定性，强效激活 CD8+ T 细胞，使 CD44、CD69、CD28、CD107a 等活化标志物高表达；体内实验显示，该纳米疫苗可精准靶向引流淋巴结内 DC，高效表达抗原并促进 DC 成熟，激发强烈的 Th1 型偏向免疫应答与高滴度特异性 IgG 抗体，对致死剂量 H1N1 流感病毒攻击实现 100% 保护，显著降低肺部病毒载量并减轻组织病理损伤，且在加强免疫 15 周后仍维持完全保护效力，成功诱导长效免疫记忆与中枢记忆 T 细胞生成。

图2 免疫突触稳定与体内免疫保护机制

三、总结与展望

本研究首创“抗原递送+免疫突触稳定”双功能噬菌体纳米疫苗，以M13为载体实现 DC 靶向胞质递送，借 EIPA 调控 ICAM‑1 膜定位稳定免疫突触，同步激活强体液与细胞免疫，并建立持久免疫记忆，在小鼠模型实现对流感致死攻毒的完全保护，安全性良好。

该平台突破传统疫苗 “只送抗原、不调控免疫互作” 的局限，为流感、新冠等呼吸道病毒疫苗提供通用型、可快速定制的新范式；未来可拓展至蛋白抗原递送、多价疫苗开发，并推进噬菌体‑水凝胶、可溶解微针等新型制剂，加速临床转化与广谱应用。

来源：Xia Y, Xu Z, Song R, Wang W, Li Y, Xu L, Huan C, Cao P, Chen G. Engineered bacteriophage nanoassemblies in vivo stabilize DC-T cell immune synapse for high-performance influenza vaccination. Biomaterials. 2026 Aug;331:124113. doi: 10.1016/j.biomaterials.2026.124113. Epub 2026 Mar 4. PMID: 41795404.