使用AI人工智能寻找感染致病菌的噬菌体

细菌感染正日益成为一个严重的全球问题。

细菌无处不在，许多细菌对人类健康有积极作用，但也有一些会让我们生病。几十年来，我们成功地使用抗生素根除这些致病细菌，拯救了数百万人的生命。然而，今天，细菌对我们现有的大多数或全部抗生素变得越来越有抵抗力（Rossolini 等，2014）。2019年的一项研究显示，每年有大约127万人因抗药性细菌而直接死亡。更糟糕的是，如果我们不采取适当措施并开发新的治疗方法，预计这个数字在未来几年还会增加。

噬菌体及其疗法

这时噬菌体登场了，这些病毒感染并杀死细菌。噬菌体在1915年和1917年由Frederick W Twort 和 Félix d'Herelle发现，到1921年，研究人员在比利时鲁汶首次将其用于治疗。今天，由于抗生素的效果下降，噬菌体越来越被认为是针对耐药细菌病原体的替代方案。多年来，几项I期临床试验已证明噬菌体的安全性，各种案例研究表明，在没有其他治疗方法的情况下，噬菌体疗法可以既有效又挽救生命（Schooley 等，2017；Dedrick 等，2019；Eskenazi 等，2022）。然而，噬菌体疗法难以推广到可能受益的成千上万甚至更多的人群中（Ireland，2024）。其主要原因有三点：

1. 大多数噬菌体与其细菌宿主之间存在非常特定的相互作用。这使得寻找与特定病原体匹配的一个或几个噬菌体变得困难。

2. 噬菌体的生产和物流困难。将噬菌体以纯化溶液的形式生产到足够浓度可能很棘手。而且，如果噬菌体需要运送到其他地方或国家，这会使事情变得更加复杂。

3. 传统立法不适合噬菌体治疗。噬菌体是不同于我们开发的典型药物的生物实体。这意味着，在大多数国家，今天的噬菌体只能作为最后的手段用于仁慈治疗。不同的国家也可能有不同的具体规则。

我们可以用人工智能更快地找到匹配的噬菌体。

在我们的工作中，我们正在解决第一个瓶颈。大多数噬菌体非常特定，这很成问题，因为这需要专门搜索一个或多个匹配的噬菌体来对抗特定的细菌病原体。在实验室中，这可能成为一个耗时且劳动强度大的过程，并且不能很好地扩展到筛选数百甚至数千个噬菌体。这使我们提出了一个问题：我们能否开发计算工具，以一种实际相关的方式在计算机中筛选噬菌体？特别是，我们希望在噬菌体-宿主相互作用的最具体水平上进行预测：细菌株水平。

现在，要训练一个AI模型，你需要足够的数据。对于大多数细菌种类来说，这仍然是一个瓶颈。我们很幸运能与瓦伦西亚的EnBiVir实验室取得联系，该实验室对克雷伯氏菌的约10,000个噬菌体-宿主相互作用进行了表征，并获得了它们的基因组序列。这为我们开发预测模型提供了一个很好的起点。

于是我们就这样做了。我们开发了PhageHostLearn，一个可以在菌株水平上预测克雷伯氏菌噬菌体-宿主相互作用的模型，并以非常实用的输出格式提供预测结果，作为针对特定细菌测试的噬菌体排名。具体来说，我们关注的是噬菌体与克雷伯氏菌细菌之间相互作用的第一步：当噬菌体接触细菌宿主表面并与蛋白质和其他表面受体相互作用时。对于克雷伯氏菌噬菌体-宿主相互作用，这通常是噬菌体感染周期中最重要的一步。相应地，我们通过提供细菌侧（CPS表面受体）和噬菌体侧（受体结合蛋白或RBP）涉及的特定蛋白质来训练我们的模型。

我们表明，我们的模型在预测这些信息的交互方面是成功的，并通过让模型预测目前在西班牙流行的高危克雷伯氏菌病原体的交互情况对其进行了测试，而这些病原体是模型之前未见过的。此外，我们测量了一个实用且易于理解的指标：在模型建议的前k个噬菌体中找到至少一个匹配噬菌体的平均概率，称为命中率@k。例如，使用我们的模型，我们预计在前10个建议中至少有一个“命中”的概率大约为65%到84%。我们认为这是一个非常有用的指标，因为它可以为研究人员和临床医生提供一个非常实用的答案：我需要测试多少个噬菌体才能找到一个有效的？

未来方向？

在过去几年中，噬菌体研究社区和人工智能研究社区的进展令人瞩目。对我们来说，越来越清楚的是，AI方法可以极大地帮助解决生物学和医学中以前难以解决的问题。我们将我们的工作视为一个具体的案例研究和积极的证据。然而，仍有很多进展需要取得。特别是与我们的工作相关，能够预测多种重要细菌物种交互的模型将非常有用。大型且多样化的噬菌体-宿主交互数据集对于实现这一目标至关重要（我们甚至希望当前的克雷伯氏菌数据集扩大一个数量级）。反过来，我们确信这样的模型可以有意义地促进更有效的噬菌体治疗和诊断，以帮助应对日益严重的抗菌素耐药性问题。