Nature Biotechnology：噬菌体疗法是一种令人兴奋的抗生素替代疗法

当今世界依赖抗生素来对抗细菌感染，但我们使用抗生素的方式却产生了新的耐药性 "超级细菌"，它们已经进化到对大多数抗生素具有抗药性。根据美国疾病控制和预防中心的数据，2019 年全球至少有 127 万人死于这些病菌。此外，抗生素没有特异性。它们针对的是导致感染的细菌，但同时也会破坏我们肠道中有益的常驻微生物，导致微生物多样性减少，而且在使用抗生素治疗后，可能需要数月到数年的时间才能恢复到更正常的微生物群。目前，我们仍能治疗大多数耐药细菌，但情况并非总是如此，因此需要其他方法。噬菌体疗法是一种出现已久的替代疗法。

虽然我们早就知道现有抗生素的局限性，但却很少采取行动寻找新的抗生素或研究替代品。开发新抗生素的呼声一直不绝于耳，但大型制药公司对资助早期抗生素研发，特别是寻找新类别化合物的研发却犹豫不决，因为这方面的投资回报率通常很低，甚至为负值。找到一种新的候选抗生素并将其推向市场可能需要 8 到 20 年的时间。

这就是噬菌体疗法的用武之地。噬菌体疗法是利用噬菌体病毒治疗细菌感染的方法，已有一百多年的历史。噬菌体是一种小型病毒，可以在不损害人体内其他微生物物种的情况下，靶向消灭特定细菌菌株。这一领域的商业化发展缓慢，可能在很大程度上是由于目前抗生素的有效性，但最近似乎正在兴起。

Nature Biotechnology最近的一篇文章讨论了正在向这一领域进军的生物技术公司。据预测，到 2030 年，噬菌体疗法市场将增长 17%，达到每年约 8,400 万美元。大型制药公司仍未加入这一行列，但这种情况很可能会改变。为什么现在会出现这种情况？我们了解抗生素耐药细菌已有几十年，而噬菌体疗法出现的时间更长。这似乎是几个因素共同作用的结果。

首先，也是最重要的一点，科学研究终于能够揭示噬菌体--如何识别它们以及它们能做些什么。找到合适的噬菌体来对付特定细菌需要时间。要找到能杀死特定细菌的噬菌体，需要对噬菌体库进行测试，找出相互作用最强的噬菌体。传统上，科学家们采用了多种方法来匹配噬菌体与细菌：微流体 PCR、PhageFISH 以及点试验和琼脂重叠试验等。虽然这些方法都非常准确，但都不是快速简便的方法。

计算方法可以识别相互作用。这些方法包括基于现有病毒序列数据库的参考方法。然而，这些方法灵敏度低，可能会识别出假阳性，因为许多病毒序列与细菌序列有相似之处。新的无参照方法正在使用机器学习算法来简化这一过程。由于有了可用于训练和测试机器学习算法并最终确定噬菌体-细菌匹配的大型数据集，这种方法现在才成为可能。当然，计算预测仍然需要验证，需要更多数据才能向前推进，但这些方法已经可以帮助缩小搜索范围。

科学家们还在努力通过改造噬菌体受体结合蛋白（receptor-binding proteins，RBPs），对噬菌体进行基因工程改造，使其能够靶向特定细菌，从而避免费时费力地寻找能与细菌结合的天然噬菌体。目前已开发出高通量 RBP 多样化策略，用于筛选宿主范围扩大的突变体。合成生物学方法也可通过使用包含抗菌基因或蛋白质的设计来使噬菌体增强对细菌的杀伤力。这也是机器学习的进步将带来更高效噬菌体设计的另一个领域。

噬菌体的生产也需要全面改革，以确保这些疗法能够为公众所用。目前，噬菌体疗法仍处于实验阶段，每个病例都需要美国食品和药物管理局（FDA）批准一次性使用的新药研究申请。要采用噬菌体疗法，病例必须是危及生命的多重耐药感染。加利福尼亚大学圣迭戈分校的 IPATH 等研究中心正在帮助患者接受噬菌体疗法，目前正在进行多项临床试验。

最后，COVID-19 大流行也可能起到了一定的作用。在一项针对荷兰医院的研究中，继发性细菌感染非常罕见（1.2%），但超过 60% 的患者接受了抗生素治疗。公众越来越清楚地认识到，需要有替代品来防止对这些抗生素产生耐药性的细菌的传播，而耐药性的出现正是过度使用抗生素的结果。

挑战依然存在。现在还不可能大规模生产和推广噬菌体疗法。噬菌体可以繁殖，因此任何临床试验都需要仔细考虑治疗剂量。值得注意的是，细菌的工作就是进化--它们已经进化了数个世纪，而不仅仅是为了应对抗生素。噬菌体可能会产生抗药性，不过我们也发现，使用噬菌体组合来对付细菌可以避免这种情况，因为菌株不太可能进化到对混合物中的所有噬菌体都产生抗药性。归根结底，噬菌体是一种未经批准的药物，不仅在美国如此，在英国和欧盟也是如此。美国食品和药物管理局（FDA）似乎已经同意，但没有制定将这些噬菌体用于临床的指导方针。

噬菌体疗法不太可能取代普通抗生素的使用，但希望一旦它们被证明具有广泛的安全性和临床实用性，它们将成为抗生素武器库中急需的补充。