拟杆菌的恢复改善实验性酒精相关性肝病的肝脂肪变性

研究背景

酒精相关性肝病(ALD)是肝脏疾病的主要原因，并且是全球负担，因为治疗选择很少。虽然90%的酒精滥用者会发展为酒精性脂肪性肝病(AFLD)，但只有少数会发展为脂肪性肝炎和肝硬化。酒精增加脂肪生成并抑制脂质氧化，这意味着脂肪变性，尽管肠道屏障完整性和微生物群在ALD中的关键作用最近已经出现。拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron, Bt)是人类和小鼠肠道微生物群的重要成员，在代谢、肠道免疫和粘膜屏障等方面起着重要作用。最近的一项研究将Bt消耗与肥胖联系起来，而Bt给药通过促进脂肪组织中的脂肪分解来保护高脂肪喂养的小鼠免受肥胖因此，考虑到Bt在调节脂质代谢中的潜在作用及其在屏障功能维持中的重要性，我们研究了酒精假设是否会损害肠道中Bt的丰度，以及它的补充是否意味着肝脏中的代谢有益作用

研究结果

乙醇在体内和体外均能降低Bt的含量

为了研究乙醇是否影响肠道中Bt的丰度，小鼠被喂食含乙醇的饮食(Lieber-DeCarli饮食，etoh喂养)15天(图1a)。乙醇喂养导致ALT水平升高，肝脏甘油三酯积累，脂肪变性发展，这是ALD的标志。重要的是，我们注意到，与成对喂养的小鼠相比，乙醇喂养诱导Bt显著减少。这与体外研究一致，增加乙醇浓度可以抑制Bt的生长。

补充Bt可改善肝脂肪变性

乙醇喂养的小鼠通过灌胃给药Bt。细菌补充能有效地在喂食乙胺乙酸的小鼠体内重新定殖Bt。值得注意的是，尽管两个乙醇喂养组显示出相同的酒精假设，但与对照组相比，b处理小鼠的肝脏脂肪变性程度明显降低。此外，etoh喂养的bt处理小鼠肝脏中甘油三酯(TG)含量的显著降低证实了这一观察结果。同时，血清ALT水平无差异，Bt仅轻度降低肝脏il - 1β表达和中性粒细胞浸润。

保留粘膜屏障功能

通过评估紧密连接蛋白的表达谱，发现在bt处理的小鼠中Claudin 1 (Cldn1)转录显著下调。结肠炎症中的Cldn1过表达与MMP9转录和ERK磷酸化升高相关，从而诱导Notch活性，从而抑制muc2因此，我们发现Bt处理降低了MMP9表达、ERK磷酸化和Hes1表达(Notch活性的转录标记物)。此外，乙醇上调了MMP9，Reg3γ和Reg3β凝集素表达的增加也强调了Bt给药对EtOH喂养小鼠的免疫作用。

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Bt可调节GLP1和FGF15的表达

通过测量其他FXR靶点的表达(即IBABP、Ost-α和Ost-β)，表明EtOH-Bt小鼠中Ost-α和Ost-β的表达降低。这些发现强调了ALD中肠道FXR失调，而Bt可能通过调节胆汁酸代谢或通过产生未知的FXR激活剂来改善FXR功能。因此，在肝脏中，通常被FXR和FGF15-FGFR4下调的主要胆红酸合成调节剂CYP7A1的表达在etoh喂养的小鼠中显著上调，在bfr4处理的小鼠中正常化。

在酒精喂养的小鼠中，SCFA受体GPR43和胆汁酸受体TGR5均下调，并通过Bt处理恢复。GPR43和TGR5诱导GLP-1和PYY的产生，相应地，EtOH-Bt小鼠中PYY也上调。这两种受体的调节强调了胆汁酸稳态与细菌SCFA一起可以促进Bt处理小鼠中GLP-1的产生。

改善肝脏代谢

Bt恢复了线粒体呼吸链(RC)复合体I、II和V的蛋白水平，细胞生物能量学得到改善。证实了在乙醇喂养的小鼠中FAO受到抑制，而在添加Bt的小鼠中受到刺激。综上所述，在乙醇喂养的小鼠中，肠道Bt丰度的恢复可以抵消酒精引起的肝脏生物能量失常，可能是由肠-肝轴重新连接引起的。

研究结论

总之，ALD的发展取决于多种因素，可能是肠-肝轴失调，在胆汁酸代谢、肠因子产生和LPS易位方面，改变了肝脏调节细胞生物能量学的能力。这导致脂质代谢异常、线粒体功能障碍和氧化应激。因此，可以设想，对于NASH，考虑到同时干预胆汁酸系统、FGF15和GLP-1的可能性，应该在ALD中测试多靶点治疗策略。我们研究的局限是缺乏“功能丧失”的研究。因此，进一步的研究将必须澄清涉及微生物-肠-肝轴的任何机制的影响。然而，我们已经证明，通过恢复肠道Bt丰度来调节乙醇诱导的微生物群改变，有可能通过模拟多靶点治疗获得多效性效果。这使得Bt有望成为治疗ALD患者的一种有效的新型益生菌。