补充肠道碱性磷酸酶或许是对抗炎症衰老的新疗法

　　肠道稳态似乎是健康衰老的决定因素。 肠道通透性增加以及与持续性肠源性内毒素血症相关的慢性低度炎症在多种与年龄相关的疾病中发挥着至关重要的作用。 此外，与年龄相关的肠道微生物群组成变化似乎与多种生理转变和病理相互作用。然而，目前专门针对肠道屏障功能和微生物组成的可靠干预措施非常有限。肠道碱性磷酸酶 (IAP) 在近端小肠的肠上皮细胞中表达，已知其活性随着年龄的增长而降低。IAP有多种功能，例如肠道源性促炎产物的解毒、维持肠道屏障的完整性以及保持肠道微生物群的稳态，最近已被证实与衰老有关。 在小鼠中观察到 IAP 水平随着年龄的增长而相应下降，但人们对衰老过程中的 IAP 水平知之甚少 。

　　首先，研究证实小鼠的 IAP 活性随着年龄的增长而显着降低; 这些发现使我们得出这样的假设：IAP 可能会影响衰老过程，主要是通过促进健康的肠道屏障和抑制被认为源自肠道菌群的慢性炎症。重要的是，口服 IAP 补充剂在不同时间点和 2 种不同的动物模型中显着延长了寿命并减少了虚弱。 通过采用不同的功能丧失和补充动物模型，我们测试了与衰老过程中关键肠道变化相关的各种 IAP 功能的作用。 鉴于肠道屏障在将胃肠道微生物组与内部环境隔离方面发挥着重要作用，衰老过程中该屏障的破坏与多种慢性和与年龄相关的疾病有关，例如代谢综合征、骨关节炎、炎症性肠病和阿尔茨海默病。 这些体外研究表明，IAP 至少在某种程度上可以直接促进肠道屏障，而不依赖于其对炎症介质的抑制作用及其对微生物群落的影响。 在当前的研究中，我们证明 IAP 还可以预防与衰老相关的肠道通透性过高。 IAP 的丧失与肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达水平降低有关，而 IAP 补充可改善衰老小鼠的屏障功能并降低门静脉和全身内毒素水平。 衰老过程中观察到的肠道微生物群的深刻变化可能会显着损害肠道屏障。 直接或通过操纵肠道微生物群来恢复完全运作的上皮屏障的可能性是一种非常有吸引力且具有临床相关性的治疗干预措施。

　　在之前的一项研究中，我们已经证明补充 IAP 可以预防和逆转与高脂肪饮食诱发的代谢综合征相关的变化。 此外，IAP 可以改善低脂饮食期间的血脂状况 。 在当前的研究中，我们发现小鼠肝脏炎症和脂肪变性与年龄相关，自发增加，在缺乏 IAP 的小鼠中更为明显。反过来，长期 IAP 治疗导致老年 WT 小鼠的肝酶和葡萄糖水平降低，以及更有利的血脂状况，强调了 IAP 在预防代谢疾病方面的潜在有益作用。 关于预防慢性炎症和代谢综合征，IAP 显示出与热量限制类似的效果。 然而，终生热量限制并不会减弱衰老过程中肠道通透性的增加。 值得注意的是，在我们的实验中，IAP 的有益效果并不是由于热量摄入减少，因为接受 IAP 的小鼠与载体小鼠相比，食物或水的消耗量或体重没有差异。 在本研究中，我们证实长期补充 IAP 的小鼠体重没有显着差异。 与小鼠类似，在果蝇中，CAFE 测定证实补充 IAP 的果蝇消耗的食物量与接受对照治疗的果蝇相同。 为了证明 IAP 可能直接导致与果蝇中 2个IAP 基因的组织特异性敲低相关的寿命缩短表型，我们为这些果蝇补充了IAP。 有趣的是，补充 IAP 能够延长双击倒果蝇的寿命，这与 IAP 对长寿的直接贡献一致。 此外，在结肠炎小鼠模型中，口服 IAP 治疗可显着减轻 IAP-KO 小鼠的体重减轻和炎症严重程度。 总之，我们的数据表明，IAP 作为一种天然的肠道刷状缘酶，通过维持肠道微生物组稳态、保护肠道屏障功能和减少炎症，在衰老中发挥着关键作用。 未来的研究将集中于阐明这种酶在衰老中发挥有益作用的精确机制。IAP 似乎通过针对关键的肠道改变(包括肠道屏障功能障碍、微生物群失调和内毒素血症)来维持衰老过程中的肠道稳态。 口服 IAP 补充剂可能是对抗导致虚弱和年龄相关疾病的慢性炎症状态的一种新疗法。