肠道碱性磷酸酶或可抑制炎症抗衰老

JCR上一项研究表明通过采用不同的功能丧失和补充方法测试了几种 IAP 功能在预防肠道稳态中年龄依赖性改变方面的作用。在小鼠中，肠道通透性与年龄相关增加，伴随着肠道来源的门静脉和全身炎症的增加。所有这些表型在IAP缺陷动物中明显更为明显。口服IAP补充剂可显著降低与年龄相关的肠道通透性和肠道源性全身炎症，从而减少虚弱并延长寿命。此外，补充IAP与在衰老过程中保持肠道微生物群的稳态有关。IAP的这些影响在第二个模型系统，果蝇黑腹果蝇中也很明显。IAP 似乎通过靶向关键的肠道改变（包括肠道屏障功能障碍、生态失调和内毒素血症）来保持衰老中的肠道稳态。口服IAP补充剂可能代表了一种新的疗法，可以抵消导致人类虚弱和年龄相关疾病的慢性炎症状态。

肠道稳态似乎是健康衰老的决定性因素。与持续性肠道源性内毒素血症相关的肠道通透性增加和慢性低度炎症在各种与年龄相关的疾病中起着至关重要的作用。此外，与年龄相关的肠道微生物群组成变化似乎与多种生理转变和病理相互作用。针对这些与年龄相关的改变的治疗被认为是预防致病性恶化和虚弱的潜在方法。然而，专门针对肠道屏障功能和微生物组成的可靠干预措施目前非常有限。

碱性磷酸酶 （IAP） 在近端小肠的肠细胞中表达，已知其活性会随着年龄的增长而降低。IAP的许多功能最近与衰老和炎症有关;IAP 是一种抗炎因子，可解毒多种细菌来源的促炎因子，如 LPS、CpG-DNA 和鞭毛蛋白。此外，IAP 可能通过上调肠道紧密连接蛋白来促进肠道屏障功能。IAP也被证明可以促进肠道共生细菌的生长，保持肠道微生物群的健康稳态。IAP 的抗炎功能已经在一些临床试验中进行了测试，显示了其疗效（例如，阻断脓毒症患者的内毒素血症和溃疡性结肠炎患者的发作）。作为一种天然存在的酶，IAP具有低风险特征，可以口服或通过静脉给药补充。基于IAP的功能作用（特别是其对肠道屏障完整性的有益作用及其抑制细菌衍生的炎症介质的能力），我们假设这种酶可能在调节衰老过程中发挥关键作用，并且IAP补充剂可能会抵消导致与年龄相关的虚弱和疾病的慢性炎症状态。

在之前的一项研究中，我们已经表明，补充IAP可以预防和逆转与高脂肪饮食引起的代谢综合征相关的变化。此外，IAP改善了低脂饮食期间的脂质水平。在目前的研究中，我们发现小鼠肝脏炎症和脂肪变性与年龄相关的自发增加，在缺乏IAP的小鼠中明显更为明显。反过来，长期的IAP治疗导致肝酶和葡萄糖水平降低，以及老年WT小鼠的血脂水平更有利，强调了IAP在预防代谢疾病方面的潜在有益作用。关于预防慢性炎症和代谢综合征，IAP显示出类似于热量限制的效果。然而，终生的热量限制并不能减弱衰老时肠道通透性的增加。需要注意的是，在我们的实验中，IAP的有益作用不是由于热量摄入减少，因为接受IAP的小鼠与载体在食物或水消耗或体重方面没有差异。在本研究中，我们确认接受长期补充IAP的小鼠的体重没有显着差异。与小鼠类似，在果蝇中，CAFE测定证实，补充IAP的果蝇消耗的食物量与接受对照治疗的果蝇相同。

为了证明IAP可能直接导致与果蝇中2个AP基因的组织特异性敲低相关的较短寿命表型的假设，我们用IAP补充了这些果蝇。有趣的是，补充IAP能够挽救双击倒苍蝇的寿命，这与IAP对长寿的直接贡献一致。我们之前已经表明，补充IAP对IAP-KO小鼠的不同人类疾病小鼠模型是有益的。例如，与 WT 小鼠相比，IAP-KO 小鼠对玉米油粉的反应显示出更高的血清 LPS 浓度，而 IAP-KO 小鼠中的 IAP 补充剂可以防止这种情况。此外，在结肠炎小鼠模型中，口服 IAP 治疗可显著降低 IAP-KO 小鼠的体重减轻和炎症严重程度。

总之，我们的数据表明，IAP（作为一种天然的肠道刷状边界酶）通过维持肠道微生物组稳态、保持肠道屏障功能和减少炎症在衰老中起着关键作用。未来的研究将集中在阐明这种酶在衰老中有益作用的确切机制。鉴于IAP已安全地用于人类，口服IAP补充剂可能代表了一种预防人类各种衰老相关疾病的新方法。

参考资料：10.1172/jci.insight.134049