益生菌可缓解肠道炎症和微生物群失调

2023年3月27日，浙江大学高分子科学与工程系大分子合成与功能化教育部重点实验室团队和新加坡国立大学永禄林医学院和设计与工程学院团队在期刊《Nature》上在线发表题为“ Artificial-enzymes-armed Bifidobacterium longum probiotics for alleviating intestinal inflammation and microbiota dysbiosis”的研究性文章。通过实验证明了人工酶修饰的长双歧杆菌益生菌在炎症性肠病中重塑健康的免疫系统。益生菌可以促进生物相容性人工酶的靶向和滞留，持续清除升高的活性氧，减轻炎症因子。人工酶减少炎症，提高细菌活力，迅速重塑肠道屏障功能，恢复肠道微生物群。在小鼠和犬模型中证明了治疗效果，并显示出优于传统临床药物的效果。

炎症性肠病(IBD)是特发性肠道疾病家族，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，给全球社区带来健康和经济负担，并大大降低患者的生活质量。目前可用的临床治疗方法主要集中于通过抑制肠道炎症负担来改善疾病相关症状，但它们并不是对所有患者都有益。此外，它们的长期使用可能导致严重的药物不良反应，包括死亡，甚至增加感染和恶性肿瘤的风险。

通过抑制炎症，重塑肠道屏障功能，调节感染组织中的肠道微生物群，有效靶向炎症性结肠，快速重塑卫生免疫微环境。为了满足这一需求，已经建立了人工酶武装长双歧杆菌(BL)益生菌来调节肠道炎症。

1. 炎症的快速缓解和肠道菌群的平衡是治疗IBD的关键。

1.1 抗氧化人工酶的BL益生菌来快速有效地调节IBD的微环境。在这个系统中，人工酶模拟天然抗氧化防御系统来替代临床使用的抗炎药物。它们清除ROS以减少炎症，与临床药物相比，具有持续级联催化和生物安全性的优点。反过来，炎症环境的缓解提高了细菌的生存能力，从而迅速重塑肠道屏障功能和肠道微生物群。

1.2 此外，得益于BL益生菌固有的定殖能力，纳米材料的滞留时间延长。因此，BL@B-SA50明显抑制了dss诱导的UC中的ROS和炎症水平，恢复了受损的肠道屏障，调节了肠道微生物组。它们的治疗潜力优于临床使用的其他常规IBD疗法。此外，BL@B-SA50可以有效缓解tnbs引发的另一种IBD和醋酸引起的beagle犬UC的症状。这与人类结肠炎的传播和炎症类型相似，进一步保证了它们的临床应用。

1.3 当口服等量的B-SA和BL@B-SA50时，在BL@B-SA50-treated结肠炎小鼠中检测到更强的PA信号，表明BL可以促进B-SA在右旋糖酐硫酸钠(DSS)炎症的肠道中积累。利用其他荧光纳米材料，通过体内成像系统也验证了BL的这种递送能力。此外，得益于增强的靶向性，B-SA明显提高了炎症结肠中BL的存活率。

2. BL@B-SA50组合可以有效缓解IBD

2.1由于抗氧化剂B-SA分布在BL表面周围，它们可以直接减少炎症而不溶解细菌。其次，由于具有强大的多重ros清除活性，它们能够有效应对复杂的IBD环境。BL@B-SA50治疗可以显著提高UC小鼠的存活率，而不会触发或加重主要器官的任何明显的全身毒性迹象。综上所述，所有这些结果表明BL@B-SA50治疗结肠炎的优越疗效，归因于B-SA和BL在整体中的协同作用。

2.2 B-SA的高活性SAzyme来快速清除ROS，并引入了益生菌BL载体来延长滞留时间，从而大大增加了治疗潜力。最终，它们的微生物调节性能和转化价值得到证实，优于其他报道的纳米酶。在门水平上的分析发现，DSS显著降低了厚壁菌门的相对丰度，增加了变形杆菌37 - 40的相对丰度，这是IBD患者生态失调的微生物特征。但不同处理后，细菌多样性和群落组成发生明显变化。特别是BL@B-SA50处理显著增加了dss -结肠炎小鼠中厚壁菌门的相对丰度，降低了变形菌门的相对丰度。相反，未经治疗组进一步加重了IBD的生态失调。

2.3 以前的尝试主要集中在通过物理涂层递送益生菌，以抵抗胃肠道(GIT) 60-63中H+、蛋白酶和抗生素的攻击。虽然有希望，但炎症肠道中活性氧的过度活跃不利于厌氧菌的代谢，因为它们缺乏CAT和SOD。解决这种对氧化应激的固有脆弱性将加强益生菌的临床IBD治疗。将益生菌与人工抗氧化防御系统相结合，可以持续、稳健、高效地清除多种ROS，从而增强BL@B-SA50平台的临床可翻译性。

综上所述，本研究所述的工程化BL益生菌在应用催化人工酶和代谢性益生菌开发抗炎益生菌，减少促炎分子，调节菌群失调方面迈出了一步。  

doi: 10.1038/s41565-023-01346-x