主动免疫疗法：能否成为攻克老年痴呆的关键利器？

2024年9月10日来自西班牙的学者在国际知名期刊Trends in Molecular Medicine上发表专题文章：Harnessing the immune system: vaccines to fight neurodegenerative diseases，介绍了利用免疫系统攻克神经退行性疾病的新观点。本文作者针对此撰写以下内容。

l 老龄化进程已在我国悄然发生

据《2023年民政事业发展统计公报》（简称《公报》）数据显示，我国60周岁及以上老年人口29697万人，占总人口的21.1%，其中65周岁及以上老年人口21676万人，占总人口的15.4%，我国已快速进入了老龄化社会。

l 神经性退行性疾病将严重困扰老龄化社会

阿尔兹海默症（AD）和帕金森症（PD）在内的神经退行性疾病已经成为困扰老龄化社会的头号问题。全球统计数据显示，1990至2021年间，AD导致的死亡率增加198%，而帕金森症流行性增加273%。大脑中错误沉积不同的蛋白纤维缠绕堆积体，如AD中的Aβ和PD中的αS，是神经性退行性疾病发生的重要原因，而年龄增长是神经性退行性疾病最重要的危险因素。神经性退行性疾病患者经济负担严重，2015年我国AD患者疾病负担约占全国GDP的1.47%，2019年我国PD患者的年人均经济负担超过1.8万元。

l 主动免疫疗法有望攻克神经退行性疾病

目前，神经性退行性疾病的治疗手段效果有限。从癌症或感染性疾病等治疗的成果经验启发，免疫治疗已经悄然进入神经性退行性疾病治疗领域。基于结构信息指导的关键抗原选择，以及在此基础上开发有效可及的免疫治疗方法已在临床实验中表现出非常好的作用（表1）。

2021年批准的aducanumab，2023年批准的lecanemab，以及2024年批准的donanemab等抗体投入使用后，针对AD中认知衰退均有改善作用，而这些抗体药物均以Aβ聚合物为靶点。此外，在临床三期试验中发现prasinezumab通过作用于αS聚集体，也表现出延缓早期PD发展的作用。

表1 处于临床试验阶段用于治疗阿尔兹海默症和帕金森症的疫苗信息表

a：红色表示序列近氮端；黑色表示序列位于蛋白序列中段；蓝色表示序列位于碳端。

l 该领域未来需要注意的关键点

1. 全面理解控制淀粉样蛋白转化形成的决定因子，以及特定淀粉样蛋白种类与疾病进程间的关系，基于此设计相关抗体的抗原；

2. 发现并标准化体内持续监测淀粉样蛋白病理进程的分子标志物，用于长期监测评价免疫治疗后的效果。

l 参考文献：

1. Gonzalez-Artero, A. et al. Harnessing the immune system: vaccines to fight neurodegenerative diseases. Trends in Molecular Medicine, 2024, doi: 10.1016/j.molmed.2024.08.005.

2. 徐勇等. 2023中国阿尔茨海默病数据与防控策略. 阿尔茨海默病及相关病杂志, 2023, 6(3): 175-192.

3. Steinmetz, J. et al. Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990–2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. The Lancet Neurology, 2024, 23:344-381.

4. Jia, L. et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances. The Lancet Neurology, 2020, 19(1), 81-92.

5. Jia, J. et al. The cost of Alzheimer's disease in China and re-estimation of costs worldwide. Alzheimers Dement, 2018, 14(4):483-491.

6. 王坚等. 中国帕金森疾病蓝皮书. 中国临床神经科学, 2024, 32(S1):1-41.