色氨酸代谢产物5-HIAA通过AhR/TSC2/mTORC1通路改善高脂饮食引起的胰岛素抵抗

2型糖尿病（T2D）是由多种遗传和环境因素引起的代谢紊乱。越来越多的证据支持肠道微生物群与宿主之间的相互作用在饮食诱导的T2D发病机制中的关键作用。特别是高脂饮食（HFD）导致肠道微生物组成变化，称为生态失调，这破坏了肠-肝轴的稳态，并通过微生物产生或依赖的代谢产物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸和三甲胺-N-氧化物）损害肝脏的代谢功能。肝脏胰岛素抵抗（IR）和胰岛素信号传导受损，作为进行性肝功能障碍的结果，导致T2D患者异常的葡萄糖代谢和葡萄糖不耐受。因此，研究肠肝轴中的微生物组和代谢组对于筛选潜在的药物代理以改善IR和治疗T2D至关重要。

近期华东理工大学叶邦策教授团队在PNAS上发表了题为The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis的研究论文。该研究详细描述了肠道微生物如何通过三条主要途径（AhR途径、犬尿氨酸途径、5-羟色胺途径）代谢色氨酸，并影响宿主的肠道-微生物群相互作用。特别指出，肠道微生物群控制的5-羟色胺（5-HT）在代谢综合征如肥胖和糖尿病中起着核心作用。研究还发现，5-羟色胺的代谢产物5-羟色胺酸（5-HIAA）在高脂饮食（HFD）喂养的胰岛素抵抗小鼠中含量减少，且5-HIAA能够改善葡萄糖不耐受。研究揭示了肠道微生物群依赖的5-HIAA在T2D发病机制中的调节作用，并为5-HIAA作为T2D潜在治疗剂提供了见解。

高脂饮食（HFD）如何通过改变肠道微生物群的组成，导致肠道菌群失衡（dysbiosis），进而可能驱动与HFD相关的疾病，如2型糖尿病（T2D）的发展。研究者们分析了HFD对患有胰岛素抵抗（IR）的小鼠肠道微生物组和代谢组的影响，发现在肠道菌群失衡的状态下，某些代谢途径受损。特别是，肠道微生物群的组成中，拟杆菌门（Bacteroidetes）与厚壁菌门（Firmicutes）的比例降低，这与肥胖人群的肠道微生物组特征相似。色氨酸（Trp）代谢途径在受损代谢途径中排名靠前。还发现肠道微生物群依赖的色氨酸代谢产物5-羟色胺酸（5-HIAA）在HFD诱导的IR小鼠和T2D患者中几乎不产生，而5-HIAA能够保护肝脏的胰岛素敏感性，改善葡萄糖不耐受，并减少体内脂肪。这表明，整合的肠道微生物组和代谢组数据可能成为研究HFD、肠道微生物群与宿主代谢交互作用在T2D中作用的有力工具。此外研究还探讨了肠道微生物群和宿主如何通过规范的5-羟色胺（5-HT）途径共同调节肠道色氨酸代谢。这一途径主要发生在肠道的肠嗜铬细胞（ECs）中，宿主酶TPH1将肠道色氨酸转化为5-羟色氨酸（5-HTP），再由芳香族氨基酸脱羧酶（AAAD）催化成5-HT。研究者们提出，肠道微生物群可能通过非规范的微生物群依赖途径将色氨酸转化为5-HIAA，这一途径可能由Burkholderia spp.介导。芳香烃受体（AhR），这是一种在多种细胞类型中存在的核受体，能够检测来自饮食、微生物群和宿主的内源性和外源性配体。研究发现，5-HIAA在HFD诱导的肠道菌群失衡下减少，并且5-HIAA能够作为AhR的配体激活下游信号传导。这一信号传导通过促进Suv39h1的泛素-蛋白酶体降解，刺激TSC2表达，从而抑制mTORC1信号传导，改善肝脏胰岛素信号传导，改善葡萄糖不耐受，并减少肥胖。

最后，该研究指出，5-HIAA可能作为治疗IR和葡萄糖不耐受特征的代谢综合征的潜在治疗剂。后续可以通过工程化肠道细菌在肠道中刺激5-HIAA的产生可能是一种有前景的治疗方法。此外，临床研究证明了微生物群依赖的5-HIAA与T2D有关，因为T2D患者的血清中5-HIAA浓度降低。暗示5-HIAA水平与T2D发展之间的负相关性，并建议需要更大规模的队列研究来确定5-HIAA是否可以作为T2D诊断的生物标志物。

参考文献：

Du W, Jiang S, Yin S, et al. The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet-induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(35):e2400385121. doi:10.1073/pnas.2400385121