住嘴！只有肿瘤细胞才希望你这么吃

随着全球高脂饮食和肥胖率的不断上升，与肥胖相关的癌症发病率也在逐渐增加。在美国，超过33%的成年人口因高脂肪摄入而超重或肥胖，这一数字在亚洲也在迅速增长。肥胖和高脂饮食被认为是多种癌症（包括乳腺癌、黑色素瘤和肝癌）的关键但可修改的风险因素。研究表明，与饮食脂肪相关的肥胖与绝经后妇女的乳腺癌发展有关，通过控制体重可以预防约30%的女性乳腺癌，表明肥胖在肿瘤发生中扮演了重要角色。然而，肥胖与癌症发展之间的确切机制尚不清楚。

2024年5月6日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、胡海教授及中山大学生命科学学院陆勇军教授等人在《PNAS》期刊上发表了题为“A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation”的研究论文，该研究深入探讨了高脂饮食（HFD）如何通过影响肠道微生物群来促进癌症进展，尤其是在乳腺癌和黑色素瘤模型中的作用，揭示了高脂饮食、肠道微生物群和肿瘤发展之间的相互作用，并提出了可能的机制和潜在的治疗策略。

该研究使用MMTV/PyMT小鼠建立乳腺癌模型，并通过分别采用高脂饮食（HFD）和正常饮食（NFD）进行喂养。结果显示，相较于NFD组，HFD组不仅显著加速了乳腺癌肿瘤的生长，并伴随着小鼠体重的增加。通过16S rRNA基因测序发现，HFD小鼠的肠道微生物群与NFD组相比发生了显著变化，特别是脱硫弧菌属在肥胖小鼠和HFD小鼠中显著增加，这一变化与肿瘤生长和血清亮氨酸水平呈正相关。粪菌移植实验的结果进一步证实了肠道微生物群在肿瘤进展中的关键作用。此外，该研究还发现HFD相关的肠道微生物群通过产生亮氨酸，激活了骨髓中多形核髓样抑制细胞（PMN-MDSC）的生成，这一激活过程是通过触发髓样祖细胞内的mTORC1信号通路实现的。值得注意的是，这一现象同样在临床样本中得到了验证：肥胖患者的粪便中脱硫弧菌属的丰度增加，同时血清和粪便中的亮氨酸水平也增加，这些变化与肿瘤中的PMN-MDSC浸润和不良临床预后密切相关。进一步的研究结果表明，使用抗生素处理或敲低亮氨酸传感器Sestrin 2可以抑制PMN-MDSC的产生和肿瘤生长，这提示我们调节肠道微生物群或干预亮氨酸代谢途径可能成为抗癌治疗的新策略。最后，将肥胖供体的粪便移植到小鼠中，发现这可以促进乳腺癌的生长和PMN-MDSC的增加。与此同时，利用尼美舒利抑制中性氨基酸吸收可以减缓肿瘤进展，降低PMN-MDSC水平。

总之，该研究揭示了高脂饮食通过增加肠道中脱硫弧菌属的丰度，导致血液中亮氨酸水平升高，进而通过激活mTORC1信号通路促进髓样祖细胞向PMN-MDSC的分化，最终通过肠-骨髓-肿瘤轴促进乳腺癌和黑色素瘤的进展。这些发现为开发针对肠道微生物群和亮氨酸代谢的抗癌治疗策略提供了新的视角，并强调了通过调节肠道微生物群和亮氨酸代谢来预防和管理与肥胖相关的癌症的潜力。未来的研究可以集中在如何通过饮食、益生菌或药物干预来操纵肠道微生物群，以预防癌症的发生和发展。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2306776121