铁死亡与肠道微生物：开启结直肠癌治疗新纪元

人体是一个复杂的“生态系统”。例如，肠道中数以万亿微生物与我们的身体以复杂的共生关系共同进化。越来越多的研究表明，肠道微生物对健康的影响远比认知大得多——它们不仅参与消化和吸收，还通过代谢产物对免疫系统、神经系统和癌症等疾病产生深远的影响。结直肠癌在美国是一种常见的癌症类型，男女皆有影响，受遗传和环境因素的影响。肠道微生物群在结直肠癌发展和治疗反应中的作用是一个新兴的研究领域。

最近，科学家们发现肠道微生物代谢与一种特殊的细胞死亡机制- - - - - - - - - - -紧密相关，这使得它们在结直肠癌的发生和治疗中具有很大的潜力。

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同，铁死亡受到GPX4、FSP1、BH4以及DHODH的严格调控。许多研究显示，铁死亡与癌症免疫治疗和肿瘤抑制有关，多种内源性代谢物可调控铁死亡。

深圳湾实验室尹成骞总结了相关肠道微生物代谢产物与铁死亡神秘的联系：研究阐述了维生素、胆汁酸等代谢产物也可能通过不同机制影响癌症的发展。因此，调节肠道微生物群的组成，增强有益代谢产物的生成，或将成为结直肠癌治疗的新策略。

2024 年，Nature Cell Biology 在线发表题为“Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition”的研究论文。该研究发现从肠道微生物厌氧消化链球菌 (Peptostreptococcus anaerobius) 中提取的色氨酸代谢物，反式-3-吲哚丙烯酸 (IDA)，能够通过抑制铁死亡 (Ferroptosis)，促进结直肠癌 (CRC) 的发展。

图 1. 肠道微生物代谢物对癌症发展的影响

该研究表明厌氧菌在结直肠癌（CRC）患者中显著富集。在异种移植模型和ApcMin/+小鼠中，IDA治疗或厌氧杆菌的植入均可促进结直肠癌的进展。总之，靶向IDA-AHR-ALDH1A3轴应该有望用于铁衰相关的CRC治疗。

故，通过使用特定的益生菌来调节肠道微生物群，增加某些有益代谢产物的生成、减少有害物质产生，或通过移植健康的肠道菌群（粪便移植）来干预癌症的发生与发展等。

参考资料：

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_29070136

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38168770/