降糖药阿卡波糖可通过调节肠道微生物来增强免疫治疗效果

阿卡波糖调节肠道菌群并不令人意外，毕竟其降糖机制是抑制肠道对碳水化合物的吸收，作为肠道“居民”的微生物自然会受到影响。然而，肿瘤环境及免疫治疗的情况下会如何反应仍是未知数。因此，研究者们首先使用不同剂量的阿卡波糖处理荷瘤小鼠，评估肠道微生物的变化。令人有趣的是，只有中剂量（500 mg/kg）阿卡波糖处理导致了显著的菌群改变。于是，研究者选用该剂量用于后续实验，发现先前研究中提到的与免疫治疗效果相关的双歧杆菌和乳杆菌在阿卡波糖处理后显著增多。虽然单独使用阿卡波糖没有明显的抑癌效果，但与PD-1抑制剂联用则表现出显著疗效，且联合治疗后小鼠的肠道微生物结构也向“更健康”的方向发展。

基因集富集分析首先显示，阿卡波糖联合PD-1抑制剂治疗后，肿瘤内与淋巴细胞激活、T细胞迁移相关的基因表达显著上调，表明免疫应答处于更有利的状态。同时，阿卡波糖对免疫治疗的增敏效果依赖于CD8+ T细胞。进一步结合肠道微生物变化的分析，研究者们确认CXCL10等关键趋化因子的表达水平与部分肠道微生物的存在直接相关。

基于这些发现，研究者推测阿卡波糖可能通过调节肠道微生物上调CXCL10等趋化因子，从而介导更多CD8+ T细胞浸润肿瘤部位。结合TCGA数据库和实验结果，研究表明CXCL10及其配体CXCR3是关键因子，阻断该通路会使阿卡波糖的增敏效果消失。那么肠道微生物中的关键“帮手”是谁呢？这需要从微生物的代谢产物入手分析。

DOI：10.1016/j.apsb.2024.06.002