调节肠道菌群或者降低ceramides的合成是治疗抑郁症的新希望

全球多达3.22亿人（占世界人口的4.4%）受到抑郁症的影响，约30%的重度抑郁症（MDD）患者对用于抑郁症治疗的传统药物和心理干预措施没有表现出显著的改善或仅仅表现出部分反应。常用的抗抑郁药有各种各样的副作用，失眠和焦虑是最常见的症状。肠道菌群失调（GM）在抑郁症发病机制中的作用受到了广泛关注，但其机制仍然不明确。因此，迫切需要研究潜在的致病机制，并开发创新的抑郁症治疗干预措施。

近日，同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）陆建峰教授团队在Nature子刊npj Biofilms and Microbiomes在线发表了题为“Gut microbiota dysbiosis-mediated ceramides elevation contributes to corticosterone-induced depression by impairing mitochondrial function”的研究文章。

经皮质酮（CORT）处理的小鼠表现出类似抑郁症的行为，海马神经生成减少，以及GM组成的变化。从CORT处理的小鼠进行粪便微生物移植，可以将类似抑郁症的表型及其主导的GM转移到接受者。

图1 | CORT诱导抑制和改变粪便微生物群的组成

粪便代谢分析揭示了CORT处理和接受者小鼠肠道神经酰胺（ceramides）的显著增加。通过口服给药的方式给予Bifidobacterium pseudolongum和Lactobacillus reuteri可以诱导小鼠肠道ceramides的增加。ceramides处理的小鼠显示出类似抑郁症的表型，氧化磷酸化相关基因的显著下调，以及海马线粒体功能障碍。由于过去的临床报道指出抑郁患者伴有ceramides水平升高，研究人员对ceramides的来源进行了分析。通过将微生物基因组片段和spt（ceramides合成的关键酶）基因片段比对注释和肠道菌群定植实验，研究人员证实ceramides并非来源于菌群，而是由失调的菌群调控宿主肠道细胞产生的。

图4 |基因改造对宿主产生神经酰胺的贡献

本文研究表明，长期暴露于CORT及其对GM组成的影响之间存在联系，这导致ceramides积累，最终导致海马线粒体功能障碍。这一连锁事件在减少成年海马神经生成中起着关键作用，并与抑郁症状的发展密切相关。

全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11519513/