HMGA1促进结直肠癌的肿瘤发生的“凶手”

代谢重编程是癌症的一个标志，使肿瘤细胞能够满足其增殖所需的高能量和生物合成需求。异常脂质代谢提供能量和生物合成前体，支持肿瘤细胞的快速增殖，并通过调节致癌信号通路影响肿瘤进展的各个阶段。高迁移率组A1 （HMGA1）是一种结构转录因子，在人类结直肠癌（CRC）中经常过表达。HMGA1参与调节与葡萄糖相关的基因新陈代谢。例如，胰岛素受体（INSR）是胰岛素信号和葡萄糖稳态的关键调节因子，HMGA1表达减少在胰岛素抵抗和糖尿病病人中都有观察到。

在AOM/ dss诱导的CRC小鼠模型中，该研究发现HMGA1通过驱动脂质合成促进CRC进展。通过条件敲除（Hmga1△IEC）和敲入（Hmga1IEC-OE/+）小鼠模型，证明了Hmga1通过上调脂肪酸合成酶（FASN）增强CRC细胞增殖并加速肿瘤发展。

图1 | HMGA1在CRC中高表达

机制上，HMGA1增加FASN启动子上的甾醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1）的转录活性，导致肠上皮细胞脂质积累增加。此外，高脂肪饮食会加剧Hmga1△IEC小鼠的CRC进展，而奥利司他对FASN的药理学抑制会降低Hmga1IEC- oe /+小鼠的肿瘤生长。

图2 | HMGA1促进CRC的发生发展

综上所述，我们的研究表明HMGA1在结直肠癌中表达上调，其表达升高通过促进脂质合成加速结直肠癌的进展。FASN被鉴定为HMGA1在此过程中调控的关键基因，HMGA1通过srebp1介导的转录增强FASN的表达。抑制FASN逆转hmga1诱导的脂质积累和细胞增殖，最终减缓结直肠癌的发展。这些发现表明，靶向HMGA1-FASN轴可能是预防和治疗结直肠癌的一种有希望的治疗策略。

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