在世界范围内，酒精被认为是导致肝脏疾病死亡的主要原因，可导致肝脂肪变性、肝炎、肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。根据发表在《柳叶刀》上的一项涉及全球2800万人的研究，从1990年到2017年的27年间，全球酒精消费量增加了约1.7倍。全球有超过20亿人经常饮酒，每年约有300万人死于过度饮酒，占全球死亡人数的6%。因此，酒精对人类的生活和健康有重大影响。

东北农业大学食品学院姜毓君教授团队在等Food Science and Human Wellness在线发表题为“Lactobacillus plantarum J26 alleviates alcohol-induced oxidative liver injury by regulating the Nrf2 signaling pathway” 的研究论文。随着研究的发展，氧化应激越来越被认为是ALD的重要病因之一。ALD的发生发展主要是由于肠道吸收、代谢酒精后产生的物质进入肝脏，促进活性氧（ROS）的产生，破坏线粒体膜的通透性和转换潜能，抑制蛋白质合成，诱导肝细胞凋亡，导致氧化应激。核因子e2相关因子2（Nrf2）可以通过提高机体细胞的抗氧化能力来减弱氧化应激对机体的影响。此外，多种Nrf2靶基因可在肝脏中表达，Nrf2信号通路可通过调控其靶基因的表达，在肝脏炎症、纤维化、肝癌等疾病中发挥复杂的多细胞作用。越来越多的研究证实Nrf2信号通路在肝脏疾病的防治中发挥着越来越重要的作用。一些研究也证实了特异性短链脂肪酸（SCFAs）也可以作为激活剂上调Nrf2信号通路相关蛋白的表达。

图1 L. plantarum J26 对肝脏超微结构的影响

用透射电镜观察小鼠肝脏超微结构。NC组核结构完整无损，形状饱满规则，核膜清晰光滑，细胞器结构完整，线粒体双膜结构清晰。Alcohol组肝核结构不规则，核膜不均匀，不光滑。肝细胞内脂滴增多，正常线粒体减少，线粒体嵴结构断裂形成自噬体增多。LLP组细胞核萎缩，线粒体嵴结构不清，胞浆中可见脂滴，存在自噬体。MLP组部分线粒体核结构不规则，线粒体肿胀，膜破裂，电子密度低，线粒体内仍有少量自噬体。HLP组细胞形态结构完整，细胞核结构正常，正常线粒体数量丰富，少数线粒体膜结构不清、破裂。这说明L. plantarum J26可稳定肝脏的超微结构变化。

图2 L. plantarum J26 对肝脏氧化应激损伤的影响

酒精在肝脏代谢时，会产生大量的ROS，容易引起肝脏氧化应激。测量的氧化应激水平如上图所示。与NC组比较，酒精组小鼠肝脏中SOD、GSH-Px、CAT活性显著降低（P＜0.01）。虽然不同剂量L. plantarum J26组SOD活性无显著差异，但与Alcohol组相比，MLP和HLP组SOD活性显著升高17.01%（P＜0.05）和20.21%（P＜0.01）。CAT活性方面，与Alcohol组相比，LLP组无显著性升高，MLP组和HLP组显著升高11.79%（P＜0.05）和13.77%（P＜0.05）。与Alcohol组相比，不同剂量的L. plantarum J26组GSH-Px活性提高了5.75%（P＜0.05），7.98%（P＜0.01），8.19%（P＜0.001）。结果表明，L. plantarum J26可预防酒精诱导的肝脏抗氧化酶活性下降，且呈剂量依赖性。

图3 L. plantarum J26 对 Nrf2 信号通路中相关蛋白表达的影响

Nrf2是一种重要的内源性抗氧化因子，正常情况下与细胞质中的Keap1结合。当Nrf2与Keap1分离进行核转移时，表明Nrf2被激活，其激活可以保护和治疗与氧化损伤相关的疾病，如酒精诱导的肝损伤。为了探索L. plantarum J26减轻机体氧化应激的机制，检测了Nrf2蛋白及其下游蛋白（NQO1和HO-1）在细胞核内的表达水平。结果如上图所示，与NC组相比，Alcohol组细胞核内Nrf2、NQO1、HO-1的表达明显下调（P＜0.001，P＜0.05，P＜0.01）。与Alcohol组比较，MLP组Nrf2、HO-1表达明显上调（P＜0.05），HLP组Nrf2、NQO1、HO-1表达显著上调（P＜0.001，P＜0.05，P＜0.01），结果表明，高剂量植物乳杆菌J26的激活作用更为明显。综合结果表明，L. plantarum J26可通过激活Nrf2信号通路缓解酒精诱导的氧化应激和肝损伤。

图4 L. plantarum J26 对肠内容物中 SCFA 水平的影响

肠道菌群的变化会导致代谢物的变化，而 SCFA 仅由肠道菌群产生。在该研究中，通过气相色谱-质谱 （GC-MS） 测定肠道微生物代谢物中的 SCFA。如上图所示，与 NC 组相比，酒精组小鼠肠道中乙酸、丙酸和丁酸的含量显著降低 （P < 0.01，P < 0.01，P < 0.05）。 植物乳杆菌 J26 的预摄入可在一定程度上增加 SCFAs 的含量。与醇类组相比，LLP 和 MLP 组乙酸和丙酸含量增加，但差异无统计学意义。HLP组乙酸和丙酸含量显著增加（P< 0.01），HLP组丙酸效果优于NC组，仅MLP组丁酸增加有统计学意义（P< 0.05）。

在文中利用小鼠体内试验，论述了L. plantarum J26的预摄入可以提高肠道中SCFAs水平，SCFAs通过肠肝轴到达肝脏，作为信号分子参与调控Nrf2信号通路来减弱机体的氧化应激损伤，进而维持了线粒体稳态和自噬平衡，减少细胞凋亡，来达到护肝目的。

酒精介导的氧化性肝损伤肯定与 ROS 的过量产生和肝脏中氧化应激的存在有关。用益生菌或益生元治疗酒精性肝损伤非常有前途。在该研究中，预先摄入植物乳杆菌 J26 可以提高小鼠肠道中 SCFA 的水平，作为信号分子参与调节 Nrf2 信号通路，以维持线粒体稳态和自噬平衡，减少肝细胞凋亡，从而减轻酒精对肝脏造成的氧化损伤。这些结果表明，L. plantarum J26 具有减轻酒精诱导的肝损伤的潜力。

参考文献：LI H X, CHENG S S, WANG Y H, et al. Lactobacillus plantarum J26 alleviates alcohol-induced oxidative liver injury by regulating the Nrf2 signaling pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(4): 2068-2078. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250172.