睡得不好？是肠道微生物在“搞怪”！

睡眠是人体一个重要而复杂的生理过程，其潜在机制正逐渐被揭示。最近的研究表明，抗生素消耗肠道微生物群导致小鼠在黑暗阶段非快速眼动（NREM）睡眠增加，在光明阶段睡眠减少。然而由肠道微生物驱动的外周信号如何调节睡眠仍然难以捉摸。2024年12月10日，北京大学第六医院精神卫生研究所陆林等人研究团队，在《Molecular Psychiatry》杂志上发表题为“Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis”的研究论文，团队发现了肠道微生物群的缺失可以改变睡眠行为。微生物代谢物丁酸盐可通过调节小鼠下丘脑外侧区食欲素神经元的活性来促进睡眠，口服丁酸酯可缓解小鼠的睡眠障碍。总的来说，这些发现揭示了微生物代谢途径在调节失眠样行为中的作用，为治疗睡眠障碍提供了潜在的治疗策略。

通过记录小鼠的24小时动态脑电图（EEG）-肌电图（EMG），发现肠道微生物群的缺失改变了光照和黑暗阶段的睡眠-觉醒结构，表明在生理条件下，肠道微生物群是维持非快速眼动睡眠所必需的。而后又对小鼠的粪便内容物和下丘脑组织样本进行靶向代谢组学研究，确定肠道微生物群产生的代谢物可能与睡眠调节有关，发现三丁酸甘油酯给药后清醒度显著降低，清醒度降低的同时，非快速眼动睡眠显著增加，发现微生物组衍生的丁酸盐可以促进小鼠睡眠。

之后在小鼠中进行了Fos表达图谱来检测三丁酸酯给药后的神经活动，研究结果显示，肠道微生物群的缺失可以通过代谢途径影响睡眠行为。之后与健康对照组相比，发现失眠小鼠中有39种丁酸盐显著减少，这表明失眠小鼠肠道中产生丁酸盐的微生物群减少，肠道微生物组和丁酸代谢组紊乱与失眠密切相关。为了阐明肠道微生物改变与睡眠障碍之间的因果关系，将健康对照组和失眠小鼠供体的粪便微生物群移植到GF小鼠身上。结果表明，来自失眠小鼠的微生物群的定植足以诱导类似失眠的行为。通过给小鼠口服丁酸钠3周，发现丁酸钠改善了小鼠在12小时光照期的睡眠障碍表型，说明丁酸钠可以逆转小鼠的失眠样行为。

综上所述，睡眠与肠道菌群之间是相互作用的。该研究团队证明了肠道微生物群的缺失可以改变睡眠行为。发现肠道微生物群的消耗会减少夜间睡眠时间，并且将失眠症小鼠的肠道微生物群引入啮齿动物体内会引起与失眠症小鼠相似的睡眠障碍。此外，还发现丁酸盐通过调节LH中的食欲素信号，在睡眠调节中作为关键的肠-脑轴信号传感器发挥作用，补充丁酸盐减轻了由肠道微生物群破坏引起的睡眠障碍，突出了其作为缓解睡眠障碍的治疗干预的潜在意义。总的来说，这些发现揭示了微生物代谢途径在调节失眠样行为中的因果作用，为治疗睡眠障碍提供了潜在的治疗策略。

参考文献：Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis .https://doi.org/10.1038/s41380-024-02867-0