嗜酸乳杆菌通过抑制胆汁酸合成、促进胆汁酸排泄改善胆汁淤积性肝损伤

胆汁淤积性肝病是一种由于多种因素引起的胆汁生成、分泌及排泄障碍，导致胆汁在肝脏内积聚并反流入血液，从而引发肝胆系统器质性损害、代谢紊乱及功能障碍的疾病。越来越多的研究表明，肠道菌群的失调与胆汁淤积性肝病的发生密切相关，其中肠道菌群与胆汁酸代谢之间的相互作用在胆汁淤积性肝损伤中具有重要意义。然而，目前针对特定肠道微生物及其对胆汁淤积性肝损伤影响的具体机制尚不明确。本研究旨在探讨肠道微生物群在胆汁淤积性肝损伤中的关键作用，并进一步揭示其潜在的机制。

胆汁淤积性肝病是一种由于多种因素引起的胆汁生成、分泌及排泄障碍，导致胆汁在肝脏内积聚并反流入血液，从而引发肝胆系统器质性损害、代谢紊乱及功能障碍的疾病。越来越多的研究表明，肠道菌群的失调与胆汁淤积性肝病的发生密切相关，其中肠道菌群与胆汁酸代谢之间的相互作用在胆汁淤积性肝损伤中具有重要意义。然而，目前针对特定肠道微生物及其对胆汁淤积性肝损伤影响的具体机制尚不明确。本研究旨在探讨肠道微生物群在胆汁淤积性肝损伤中的关键作用，并进一步揭示其潜在的机制。通过胆总管结扎手术建立了胆汁淤积性肝损伤的小鼠模型，并根据术后生存时间将小鼠分为重度组和轻度组。结果显示，重度组的小鼠肝损伤和肝胆功能紊乱更为严重。

肝损伤的严重程度与肠道菌群密切相关。通过将不同严重程度小鼠的粪便菌群移植到新小鼠体内，并再次进行BDL造模，结果表明，接受重度组肠道菌群移植的小鼠在造模后表现出更为严重的肝损伤和肝胆功能失调。

不同肝损伤组的小鼠肠道菌群存在显著差异。通过16S rDNA测序分析重度组和轻度组小鼠的肠道菌群，发现两组之间的β多样性差异显著。进一步的线性判别分析显示，乳杆菌属是两组之间的关键差异菌属。随后，采用PCR扩增和鉴定方法对粪便中的常见乳杆菌进行分析，最终发现嗜酸乳杆菌在重度组中显著减少。

嗜酸乳杆菌能够改善BDL动物模型中的肝损伤。为验证嗜酸乳杆菌在胆汁淤积性肝损伤中的作用，在造模后将嗜酸乳杆菌给予小鼠，结果显示，嗜酸乳杆菌能够显著改善小鼠的肝损伤和肝胆功能失调。

嗜酸乳杆菌能够调节胆汁酸代谢，从而减轻肝损伤。通过KEGG分析发现，胆汁酸（BAs）代谢途径在胆汁淤积性肝损伤中发挥了重要作用。进一步检测各组小鼠肝组织和粪便中的BAs浓度，结果显示，轻度组小鼠肝脏中的BAs水平显著低于重度组，同时粪便中的BAs排泄量更高。嗜酸乳杆菌干预组也呈现出相似的现象。

嗜酸乳杆菌通过BSH酶和FXR信号通路调节胆汁酸代谢。乳杆菌富含BSH（胆盐水解）酶，能够促进胆汁酸的排泄。通过检测不同组的小鼠BSH酶活性，结果表明，嗜酸乳杆菌干预组的BSH酶活性显著高于其他两组。同时，FXR-FGF15-CYP7α1轴是粪便胆汁酸合成的关键调控轴，手术造模后该轴的活性显著降低，导致胆汁酸合成增加。嗜酸乳杆菌的干预则成功逆转了这一变化，恢复了FXR和FGF15的表达，抑制了胆汁酸的过度合成。

嗜酸乳杆菌促进胆汁淤积性肝损伤患者的恢复。通过临床试验证实了嗜酸乳杆菌对胆汁淤积性肝损伤患者的各项肝胆功能指标具有显著的改善作用。

该研究发现，嗜酸乳杆菌通过调节FXR-FGF15-CYP7α1轴抑制肝脏内胆汁酸（BAs）合成，同时其富含的BSH酶可以促进粪便中胆汁酸的排泄，从而改善胆汁淤积性肝损伤。这一发现不仅揭示了肠道菌群在胆汁淤积性肝病中的关键作用，还为未来通过微生物群制剂治疗该病提供了理论支持。该研究具有重要的临床意义，尤其对传统药物治疗效果不佳的患者而言，嗜酸乳杆菌可能成为一种有效的治疗选择。

参考文献：Wu, L., Zhou, J., Zhou, A., Lei, Y., et al. Lactobacillus acidophilus ameliorates cholestatic liver injury through inhibiting bile acid synthesis and promoting bile acid excretion. Gut Microbes, 16(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2390176