最新Gut Microbes首次提出肠道微生物白藜芦醇代谢物“4-羟基苯乙酸-SIRT1轴”在肥胖干预中的关键作用

肥胖作为一种复杂的代谢性疾病，其发病率逐年攀升，并与多种慢性疾病（如心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病）高度相关。尽管现有的干预措施（如饮食调节、运动和药物治疗）在一定程度上能够缓解肥胖症状，但往往因疗效有限或伴随副作用而难以实现长期获益。因此，探索新型的肥胖干预策略具有重要意义。白藜芦醇（Resveratrol, RSV），作为一种天然多酚化合物，因其在代谢调控中的潜在益处而备受关注。然而，白藜芦醇在体内的低生物利用度及其复杂的作用机制限制了其实际应用。

2024年12月26日，北京农林科学院农产品加工与营养研究所在Gut Microbes上发表研究，揭示了白藜芦醇（RSV）通过调节肠道微生物群代谢产物4-羟基苯乙酸（4-HPA）激活SIRT1信号通路，从而改善肥胖的潜在机制。研究表明，RSV能够纠正高脂饮食（HFD）诱导的肠道菌群失衡，增加Akkermansia、Bacteroides和Blautia等抗肥胖菌株的丰度，并通过4-HPA介导的SIRT1激活，促进白色脂肪棕色化及产热，改善体重、葡萄糖耐受和全身性炎症等代谢紊乱。该研究为基于肠道微生物代谢物的肥胖干预提供了新思路。

图1. 肠道微生物群衍生的白藜芦醇补充剂中的 4-羟基苯乙酸可通过激活 SIRT1 信号来预防肥胖。

白藜芦醇的抗肥胖作用及其分子机制研究

本研究采用多种动物实验模型，结合代谢组学分析和分子生物学技术，对白藜芦醇的抗肥胖作用及其分子机制进行了系统性研究：

1. 肠道微生物依赖性验证：通过抗生素清除小鼠肠道菌群，发现白藜芦醇在缺乏肠道微生物的条件下，其减肥效应显著减弱，说明肠道菌群在其抗肥胖作用中发挥了关键作用。

2. 粪菌移植实验：将接受白藜芦醇干预的小鼠的粪菌移植到肥胖小鼠体内，发现肥胖小鼠的体重增加、脂肪堆积及相关代谢紊乱得到显著改善，进一步验证了肠道菌群在白藜芦醇效应中的关键地位。

3. 代谢组学分析：通过非靶向代谢组学技术，发现白藜芦醇能够显著增加肠道微生物代谢物4-HPA的水平。随后，进一步补充4-HPA的小鼠表现出与直接补充白藜芦醇类似的抗肥胖效果。

4. 分子机制探究：通过基因表达检测和蛋白质分析，证实4-HPA通过激活SIRT1信号通路，调控脂肪代谢相关基因（如PGC-1α、UCP1）的表达，从而促进脂肪组织的棕色化（browning）和产热功能。

白藜芦醇的抗肥胖作用依通过其代谢产物4-HPA实现

研究结果表明，白藜芦醇的抗肥胖作用依赖于肠道微生物，并主要通过其代谢产物4-HPA实现。

1. 改善肠道菌群失衡：高脂饮食诱导的肥胖模型小鼠表现出典型的肠道菌群失衡特征（如Firmicutes/Bacteroidetes比例升高），白藜芦醇通过促进阿克曼菌（Akkermansia）、拟杆菌（Bacteroides）等有益菌的增殖，显著改善了这种失衡状态。

2. 4-HPA的关键作用：代谢组学分析显示，白藜芦醇通过肠道微生物代谢生成4-HPA，而直接补充4-HPA能够有效改善肥胖小鼠的体重、脂肪分布和葡萄糖耐受性，同时显著降低炎症因子（如IL-6和TNF-α）的水平。

3. SIRT1信号通路的激活：4-HPA通过激活SIRT1信号通路，调控脂肪氧化和产热基因（如PGC-1α、UCP1和PRDM16）的表达，从而促进白色脂肪棕色化并增强产热功能。值得注意的是，抑制SIRT1活性的特异性抑制剂EX527能够显著逆转4-HPA的抗肥胖作用，进一步确认了SIRT1信号在该过程中发挥的核心作用。

研究意义与应用前景

本研究首次提出了“肠道微生物-白藜芦醇-4-HPA-SIRT1轴”在肥胖防治中的关键作用，为白藜芦醇的抗肥胖机制提供了系统性解释，并为代谢性疾病的干预策略开辟了新方向。该研究的潜在应用可围绕以下内容开展：

1. 后生元的应用潜力：4-HPA作为一种微生物代谢物，具有明确的生物活性，未来可开发为抗肥胖的后生元制剂，提供更精准且副作用更低的治疗手段。

2. 肠道菌群的靶向干预：本研究强调了肠道菌群在代谢健康中的核心作用，通过调控肠道菌群（如益生菌补充或粪菌移植）或许能够成为肥胖治疗的有效手段。

3. 天然多酚的功能开发：白藜芦醇作为一种天然多酚，其与肠道菌群的协同作用可能为功能性食品和药物开发提供重要思路。

总之，本研究系统性阐明了白藜芦醇通过肠道菌群代谢产物4-HPA介导的SIRT1信号通路调控脂肪代谢、减轻肥胖症状的分子机制。这一发现为肥胖的预防与治疗提供了新的科学依据，也为未来开发基于肠道微生物代谢物的精准医疗方案奠定了基础。

参考文献：

[1] Wang, P., Wang, R., Zhao, W., Zhao, Y., Wang, D., Zhao, S., Ge, Z., Ma, Y., & Zhao, X. (2024). Gut microbiota-derived 4-hydroxyphenylacetic acid from resveratrol supplementation prevents obesity through SIRT1 signaling activation. Gut Microbes, 17(1), 2446391. https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2446391