肠道细菌“牵线搭桥”？肝性脑病肠-脑轴机制引关注

肝硬化是多种慢性肝病的终末阶段，全球范围内每年约造成200万人死亡。高达50%-70%的肝硬化患者会发展为肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE），这是一种与肝脏功能衰竭或严重肝病（如肝硬化）相关的神经精神症状综合征，主要表现为记忆力下降、思维混乱甚至失去意识，严重时可危及生命。目前科学家认为“氨中毒”学说是解释HE机制的核心，但临床研究发现，肝硬化患者的血氨水平与HE的发生发展并不完全相关，表明可能存在其他与HE发生密切相关的神经毒素。

近年来，肠道微生物群与多种疾病的关系成为研究热点。肠道微生物群失调与肝性脑病的发生密切相关，但具体机制尚不明确。活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）是一种常见的肠道细菌，与炎症性肠病、结直肠癌等多种疾病相关。苯乙胺（PEA）是一种重要的有机化工原料，广泛应用于医药、农药、燃料和香料等领域。在生物医学领域，PEA作为多巴胺、血清素等重要神经传递物质的前体，对理解大脑功能提供了关键线索。

肠-脑轴是肠道和中枢神经系统之间的双向交流网络，这种交流主要通过迷走神经、免疫系统和代谢产物进行。肠道微生物在这一过程中扮演重要角色，它们的代谢产物可以影响大脑的生理和病理状态。研究表明，肠道功能障碍可增加神经退行性疾病、神经精神疾病等中枢神经系统疾病的患病风险，改善肠道功能可有效减轻这些疾病。

2025年1月8日，南方医科大学深圳医院周宏伟教授联合广州医科大学附属第二医院高杰教授、东南大学附属中大医院祁小龙教授和南方医科大学南方医院陈金军教授课题组在Nature Medicine在线发表题为“The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的研究性文章。该研究首次发现肠道共生微生物活泼瘤胃球菌来源的苯乙胺驱动肝性脑病的重要作用，如破了“氨中毒”学说的传统认知，为肝性脑病的精准预测和干预提供了新的靶点。

临床实践研究发现，针对肠道菌群的干预措施可有效缓解HE症状，表明肠道菌群与HE发生发展存在显著因果关联。基于此，作者构建了一种系统评估肠道菌群来源的神经活性代谢物的基因集——“肠-脑模块”，作者利用该模块评估来自宏基因组数据中的细菌神经毒素，发现肝硬化患者肠道菌群中显著富集单胺合成模块，并进一步通过酶活性筛选实验证实来自活泼瘤胃球菌的苯丙氨酸脱羧酶（PDC）是菌群单胺合成模块中的关键限速酶。作者进一步进行动物实验，发现肝硬化小鼠定植活泼瘤胃球菌可出现脑内PEA累积，并表现出记忆障碍、震颤等典型的HE症状。为明确PDC及其代谢产物PEA诱导神经损伤的关键作用，作者构建了PDC插入失活突变株，并利用PEA单克隆抗体中和PEA，发现上述两者策略均能有效逆转活泼瘤胃球菌引起的神经损伤。此外，作者还将肝性脑病患者粪便中的微生物群移植到无菌的肝硬化小鼠模型体内，成功复制了肝性脑病正住哪个，并进一步证实了靶向PDC或PEA的治疗效果。作者对临床数据进行分析发现基线PEA水平较高与接受肝内门体分流术（TIPS）后肝性脑病风险增加7倍有关。

该研究不仅拓展了我们对肠-肝-脑轴的认识，还结识了肠道细菌活泼瘤胃球菌通过PDC及其产物PEA驱动肝性脑病的新机制，为肝性脑病的精准治疗提供了新的靶点和策略。未来，基于这一新机制的治疗方法将有望改善肝性脑病患者的预后，降低再入院率和死亡率！

参考文献：Xiaolong He, Mengyao Hu, Yi Xu, et al. The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis. Nature Medicine. Published online January 08, 2025. doi:10.1038/s41591-024-03405-9