肠-脑轴的秘密：肠道菌群如何“遥控”你的应激反应？

慢性压力与心理疾病、神经退行性疾病和大脑衰老等多种健康问题相关。慢性压力会持续激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS），从而对人们的健康造成危害。然而，体内应激反应信号的复杂性和生理功能使得临床上难以通过靶向应激反应信号来预防个体慢性应激引起的脑部疾病。

研究表明，压力暴露会显著改变肠道微生物群的组成和相对丰度。使用益生元、益生菌或粪菌移植培养有益的肠道微生物组可显著缓解动物慢性应激引起的器官功能障碍、全身炎症反应和糖皮质激素水平升高。此外，无病原体的小鼠存在慢性应激诱导的脑部疾病，但在无菌小鼠中没有。尽管在小鼠的两种情况下都观察到了HPA轴激活。将粪便微生物群从经历慢性应激的供体转移到无菌受体小鼠，导致受体小鼠出现类似抑郁的行为。然而，这些研究中未报到粪菌移植对慢性应激关键效应物（如促炎细胞因子和糖皮质激素）的影响。肠道微生物失调与慢性应激中脑部疾病之间的因果关系和关键因素仍然未知。

2025年1月7日，中南大学湘雅三医院童建斌、欧阳文及其团队在Gut Microbes发表题为“Gut dysbiosis-induced vitamin B6 metabolic disorder contributes to chronic stress-related abnormal behaviors in a cortisol-independent manner”的研究性论文。作者研究了慢性压力受否会诱导肠道菌群失调，进而导致啮齿动物进一步的脑部疾病和潜在机制。作者在该研究中试图找到一种HPA轴非依赖机制以预防慢性压力相关的脑部疾病。

在这项研究中，作者发现将经历不同慢性应激阶段的大鼠盲肠内容物序贯移植到正常大鼠中，能够再现慢性应激诱导的核心表型，包括异常行为、外周血皮质酮和炎性细胞因子水平升高，以及独特的肠道微生物表型。益生菌补充剂有效抑制了这种核心表型发育。在属水平上由慢性胁迫诱导的独特肠道微生物表型与对照之间20种共享差异表达代谢物的水平呈正相关或负相关，包括维生素B6代谢物、4-吡哆酸和4-吡哆酸盐。在压力期间补充维生素B6可缓解体重减轻、异常行为、外周炎症和神经炎症，但不影响慢性应激大鼠的外周皮质酮水平。通过敲除用caspase 1抑制剂预处理的caspase 11来抑制炎症信号传导，从而消除慢性应激诱导的小鼠异常行为。这些结果表明，肠道菌群失调诱导的维生素B6代谢紊乱是慢性压力相关脑部疾病背后的一种新的HPA非依赖性机制。益生菌和维生素B6 补充剂都是预防和/或治疗慢性压力相关疾病的潜在策略。

血浆促炎细胞因子和糖皮质激素升高是慢性应激诱导的脑部疾病研究最广泛的致病性激活剂之一。这两个主要效应器会产生恶性致病循环。在这项研究中，小鼠caspase 11的缺失或caspase 1的抑制部分阻止了慢性压力诱导的行为异常和周围和神经炎症的上调，但没有改变皮质酮水平的增加。在该研究中，作者发现炎症是皮质酮的下游效应物，在慢性应激诱导的脑部疾病的发病机制中起关键作用。

在这项研究中，作者将经历不同慢性应激阶段的大鼠肠道菌群序贯移植到正常大鼠身上，再现了慢性应激诱导的异常行为，以及外周血皮质酮和炎性细胞因子水平的增加。用益生菌培养有益的肠道微生物组可有效减弱慢性应激大鼠异常行为的发展，并抑制外周血皮质酮和炎性细胞因子水平的增加。该研究表明，肠道菌群失调与慢性压力个体脑部疾病的发展之间存在因果关系。在该研究中，作者对FLAB的基因组分析突出了乳酸菌的分类多样性、功能潜力以及与常见疾病的关联，表明乳酸菌作为诊断和治疗的生物标志物的效用。未来的研究应侧重于针对健康特异性标志物的益生菌制剂，探索用于治疗的FLAB衍生代谢物以及制定利用FLAB获得健康益处的饮食策略。

该研究增强了我们对食物-肠道轴的理解，并支持将FLAB有效纳入饮食干预以促进健康。该项研究为FLAB的多样性和功能潜力提供了全面的视角，并为未来在健康科学领域的研究和应用奠定了基础。随着对FLAB更深入的理解，我们可以期待它们在促进人类健康方面发挥更大的作用！

参考文献：

Wenxiang Qing, Huimin Chen, Xin Ma, et al. Gut dysbiosis-induced vitamin B6 metabolic disorder contributes to chronic stress-related abnormal behaviors in a cortisol-independent manner. Gut Microbes. Published 07 January, 2025. doi:10.1080/19490976.2024.2447824.