肠道菌群：解锁失眠治疗的新钥匙

近日，北京大学第六医院院长陆林院士领导的研究团队在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了题为“Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis”的研究论文。该研究揭示了肠道微生物群通过产生丁酸盐等代谢产物，通过肠-脑代谢轴调节宿主的睡眠行为。此外，研究还阐明了Orexin信号通路在这一过程中的关键作用，为未来基于微生物群或其代谢产物的创新治疗方法的开发提供了理论支持。

作者对无菌（GF）和SPF小鼠进行了24小时的EEG-EMG对比分析，发现GF小鼠在光照期间觉醒时间减少，黑暗期间觉醒时间增加，NREM睡眠时间减少，REM睡眠时间增加，且焦虑行为减少。睡眠剥夺（SD）实验显示GF-SD小鼠睡眠恢复时间缩短，觉醒时间增加，NREM睡眠时间减少。这表明肠道微生物群缺失影响小鼠睡眠稳态。

微生物代谢产物对大脑神经功能有重要作用，可能在微生物群介导的睡眠稳态调节中起关键作用。研究者对SPF、GF和SD小鼠的粪便及下丘脑进行靶向代谢组学分析，发现丁酸盐、苯乙酸和10Z-十七碳烯酸可能与睡眠调节相关。特别是，SPF小鼠在睡眠剥夺后丁酸盐水平降低，而GF小鼠无此变化。给予三丁酸甘油酯后，小鼠觉醒时间减少，NREM和REM睡眠增加，表明微生物衍生的丁酸盐能促进小鼠睡眠。

研究显示短链脂肪酸与下丘脑紧密相关。通过Fos表达图谱分析，发现三丁酸甘油酯处理的小鼠在下丘脑外侧部（LH）的Fos信号减少，提示LH可能是调节微生物代谢产物与睡眠的关键脑区。LH中主要包含食欲素和黑色素浓集激素神经元（MCH），三丁酸甘油酯处理后活化的食欲素A神经元数量显著减少，MCH神经元无显著变化。这些发现表明微生物代谢产物通过抑制LHOx神经元来调节睡眠行为。

肠道微生物群缺失可影响睡眠行为，失眠患者存在肠道微生物群紊乱和丁酸代谢障碍。失眠患者微生物群α多样性降低，且39种丁酸产生菌显著减少。多导睡眠图分析显示，19种丁酸产生菌与睡眠指标显著相关。此外，失眠患者血清丁酸水平也显著降低，表明肠道微生物群和丁酸代谢组的紊乱与失眠紧密相关。

将健康对照和失眠患者的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内，结果显示，接种失眠患者微生物群的小鼠（FMT_IN）表现出类似失眠的行为，如光照阶段觉醒时间增加、NREM睡眠减少。同时，FMT_IN小鼠血清丁酸水平显著降低，且LHOx神经元活动增加。这暗示微生物丁酸代谢紊乱可能参与睡眠障碍。进一步给FMT_IN小鼠口服丁酸钠后，其睡眠障碍得到改善，且脑电图频谱活动也发生变化。表明肠道微生物能通过产生神经活性代谢产物如丁酸来调节睡眠-觉醒行为，丁酸钠的给药能挽救类似失眠行为，为治疗睡眠障碍提供了新策略。

综上所述，本研究发现肠道微生物缺失能够改变睡眠稳态，而微生物代谢产物丁酸盐是促进睡眠的关键调节因子。它能通过抑制下丘脑外侧部的食欲素A神经元来调节睡眠。失眠患者血清丁酸盐水平低，且肠道中产丁酸盐菌种减少，将其肠道微生物移植至无菌小鼠后同样出现失眠样行为，血清丁酸盐水平降低，而口服丁酸钠能改善睡眠障碍，表明肠道微生物能够通过产生丁酸等神经活性代谢产物调节睡眠，在FMT的供体选择如果选择了富含产丁酸的供体菌群移植或能有助于失眠患者远离痛苦。

参考文献：WANG Z, WANG Z, LU T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis[J]. Molecular Psychiatry, 2024: 1-15.