减肥也有躺赢局？工程益生菌帮你把住嘴

血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是大脑的重要生理屏障，保护中枢神经系统免受有害物质的侵害。然而，它也限制了大多数小分子和大分子药物（如多肽、蛋白质和核酸）进入大脑，从而成为中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病、脑肿瘤、脑部感染和中风等）治疗的重大障碍。嗅上皮（Olfactory Epithelium, OE）位于鼻腔上部，是连接鼻腔与中枢神经系统的关键界面。通过嗅上皮的鼻腔给药能够绕过血脑屏障，直接将药物递送至大脑，为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的途径。然而，由于嗅上皮的解剖结构和吸收能力的限制，这一方法的应用受到较大制约。因此，开发一种高效、非侵入性的鼻-脑给药系统，以克服现有局限并实现药物的精准递送，已成为当前研究的热点方向。

2025年3月20日，新加坡国立大学Matthew Wook Chang教授团队在《Cell》期刊上发表了题为“Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery”的研究论文，该研究深入探究了游离脂肪酸受体4（FFAR4）与肠道微生物群在调节机体膳食糖偏好中的作用及其相互作用机制。

该研究首先假设鼻腔内的共生菌可作为向嗅上皮（OE）和大脑递送药物的载体。基于此，研究团队筛选并鉴定出具有天然高亲和力的植物乳杆菌WCFS1（简称Lp），并通过基因工程改造使其分泌三种调节食欲的激素：瘦素（Leptin）、α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，通过鼻腔给予改造后的Lp基因工程菌。结果显示，Lp能在OE中特异性定位并释放治疗药物。借助异硫氰酸荧光素（FITC）示踪实验，研究团队观察到FITC标记的Lp在OE中积累并逐步递送至大脑的嗅球（OB），验证了其作为鼻-脑给药载体的特异性和递送能力。在肥胖小鼠模型中，改造后的Lp显著降低了食欲，减少了体重增加，改善了葡萄糖代谢，并减少了脂肪沉积。与重组瘦素（r-Lep）对照组相比，Lp在较低频率的隔日给药下，展现出更强的食欲抑制、体重维持和葡萄糖代谢改善能力，证明了其作为鼻-脑给药载体在肥胖治疗中的潜力。此外，研究团队还评估了Lp的持久治疗效果和安全性。结果显示，Lp可在OE中持续存在并分泌治疗药物，提供长期疗效，且未对小鼠产生明显毒副作用，证实了其作为鼻-脑给药载体的安全性和有效性。

总之，该研究首次证实了利用鼻腔共生菌作为鼻-脑给药载体的可行性，为中枢神经系统疾病的治疗开辟了新途径。通过基因工程改造，使共生菌能够分泌特定治疗药物，从而实现药物的精准递送至大脑。这一策略成功绕过了血脑屏障的限制，显著提高了药物的生物利用度和治疗效果，同时降低了全身副作用。随着基因工程技术的不断进步，共生菌有望成为未来治疗中枢神经系统疾病的重要载体之一。此外，本研究也为微生物在人体健康和疾病治疗中的应用提供了新的思路和视角，拓展了微生物学与医学交叉领域的研究方向。

原文链接：https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2025.01.017