Lactobacillus reuteri ZJ617通过微生物群衍生的精胺减轻代谢综合征

代谢综合征（MetS）是一种全球性健康问题，可能导致肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病等严重代谢疾病。脂肪组织是能量代谢的关键器官，过多的内脏脂肪会增加MetS风险。棕色脂肪组织（BAT）在能量消耗中起重要作用，而将白色脂肪组织（WAT）转化为类似棕色脂肪的细胞是治疗代谢紊乱的潜在策略。Lactobacillus reuteri（一种乳酸菌）已被证明可以改善宿主的代谢健康，但其具体机制尚不清楚。

本研究显示，补充Lactobacillus reuteri ZJ617可以改善由高脂饮食诱导的小鼠的MetS症状。其作用机制是通过调节肠道微生物群，促进精胺（spermidine）的合成。L. reuteri ZJ617为微生物群提供了合成精胺的底物，从而维持了精胺生产菌的稳定。实验表明，精胺治疗可以模拟L. reuteri ZJ617的代谢益处，而抑制精胺合成则会消除这些益处。这一发现揭示了L. reuteri ZJ617缓解代谢综合征的机制，并为其作为益生菌促进代谢健康的潜力提供了科学依据。

1、研究结果

A.      L. reuteri ZJ617缓解高脂饮食喂养小鼠的代谢综合征症状

图 1 L. reuteri ZJ617对高脂饮食诱导的小鼠代谢综合征的缓解作用及其机制

为了研究L. reuteri ZJ617对代谢综合征的影响，实验采用高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型（图1a）。结果显示，喂食HFD 14周的小鼠出现肥胖（图1b, c），氧气消耗、二氧化碳产生和能量消耗显著降低（补充图1a, b）。然而，补充L. reuteri ZJ617后，小鼠体重增加减少（图1b, c），能量代谢改善（图1d和补充图1c），直肠温度下降得到逆转（图1e）。此外，ZJ617显著降低了血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（补充图1d–f），改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性（图1f, g），并减轻了胰岛素抵抗（图1h）。重要的是，ZJ617对肝脏的副作用较小（补充图1g–k），且其代谢益处并非由于食物摄入量减少（补充图1l, m）。组织分析显示，补充ZJ617的小鼠脂肪组织沉积减少，脂肪细胞中的脂滴更小（图1i–k），附睾脂肪组织（e-WAT）中线粒体密度增加（图1l和补充图1n），棕色化相关蛋白（UCP1和ADRB3）和基因（Adrb3, Pgc-1b, Ppara和Pparg）表达上调（图1m, n）。这些结果表明，L. reuteri ZJ617通过激活脂肪组织棕色化过程，减轻了代谢综合征的症状。

B.       L. reuteri ZJ617调节HFD喂养小鼠的肠道微生物群

图 2 L. reuteri ZJ617调节HFD喂养小鼠的肠道微生物功能

先前研究显示，细菌对宿主代谢的改善涉及微生物间的相互作用。本研究通过16S rRNA基因测序分析了HFD小鼠的肠道微生物群，发现L. reuteri ZJ617显著改变了其组成和功能。具体而言，ZJ617补充导致β多样性显著变化，逆转了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，并影响了45个ASVs的丰度。在属水平上，ZJ617补充防止了HFD引起的特定有益菌属的下降。此外，ZJ617增加了粪便中乳酸菌的丰度。功能预测显示，ZJ617上调了多胺合成相关通路（图2a–e），关键基因水平增加（图2b c,）。BlastP分析验证了ZJ617上调的细菌属中存在多胺合成关键基因（图2d, e）。这些发现表明，L. reuteri ZJ617通过调节微生物群和其代谢功能，改善了宿主的代谢健康。

C.       L. reuteri ZJ617的代谢益处由肠道微生物群介导

图 3 L. reuteri ZJ617诱导的微生物群移植改善HFD喂养小鼠的代谢综合征

为了探究L. reuteri ZJ617诱导的微生物群变化是否直接促进代谢保护，将三个实验组（LFD、HFD、HFD+ZJ617）的粪便微生物群移植到经抗生素预处理的受体小鼠中，并维持HFD喂养14周（图3a）。结果显示，接受HFD微生物群移植的小鼠（FHH）体重增加显著高于接受LFD微生物群移植的小鼠（FLH），而接受HFD+ZJ617微生物群移植的小鼠（FZH）体重增加显著低于FHH小鼠（图3b, c）。

此外，FZH小鼠表现出更好的血脂清除能力、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，且血清AST和ALT水平更健康。FZH小鼠的脂肪组织沉积和脂肪细胞面积减少（图3f–h），且WAT棕色化现象显著，表现为线粒体密度增加（图3i）和棕色化相关蛋白及基因表达上调（图3j, k）。16S rRNA测序显示，FZH小鼠的肠道微生物群组成与FHH小鼠存在差异，且多胺生物合成相关通路和关键基因在FZH小鼠中更丰富。这些结果表明，肠道微生物群的多胺合成与L. reuteri ZJ617的代谢益处存在因果关系。

D.      L. reuteri ZJ617补充增加微生物群衍生的精胺

本研究通过非靶向代谢组学分析肠道内容物，发现L. reuteri ZJ617可显著调节代谢物水平，特别是精胺。与LFD组相比，HFD组有52种代谢物增加、27种减少，而L. reuteri ZJ617补充使8种代谢物上调、15种下调。其对精氨酸和脯氨酸代谢通路影响最显著，涉及多胺产生。L. reuteri ZJ617本身不合成精胺，但通过表达metK基因产生S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine，SAM），为其他精胺合成菌提供底物。体外实验和模拟胃肠道系统均证实，L. reuteri ZJ617可促进SAM积累，进而增加精胺产生菌的丰度和精胺的合成。这些结果表明，L. reuteri ZJ617通过促进微生物群合成精胺，改善代谢健康。

E.       微生物群衍生的精胺改善代谢综合征并促进白色脂肪组织的棕色化

研究发现，向高脂饮食（HFD）小鼠补充精胺可显著降低体重、改善高血脂和胰岛素耐受性，减少肝脏脂肪堆积，但对LDL-C和葡萄糖耐受性无显著影响。精胺还促进了能量代谢，增加了脂肪组织的温度和线粒体密度，上调了棕色化相关蛋白和基因表达。

然而，使用多胺合成抑制剂DA处理的小鼠，肠道精胺水平显著降低，且L. reuteri ZJ617的代谢益处被抵消，说明精胺是L. reuteri ZJ617发挥代谢改善作用的关键分子。

此外，精胺处理的3T3-L1脂肪细胞表现出脂滴减少和棕色化相关蛋白增加，进一步证实精胺可直接促进脂肪细胞棕色化。

2、 结论

本研究证实了SAM在促进微生物群合成精胺及Lactobacillus代谢益处中的关键作用。未来需开发高产SAM的Lactobacillus菌株，可通过合成生物学和代谢组学结合实现。L. reuteri ZJ617能促进肥胖个体肠道微生物群合成精胺，需临床实验评估其对代谢疾病管理的长期效果。研究表明，L. reuteri ZJ617通过促进肠道精胺合成缓解MetS，机制包括提供底物、防止精胺产生菌减少，进而增强能量代谢、激活WAT产热和改善胰岛素抵抗。该研究为开发基于微生物群的MetS治疗策略提供了理论基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-56105-4