黄连素在复发性艰难梭菌感染治疗中成效显著，通过调节肠道菌群、减轻炎症等机制发挥关键作用

        在医院病房中，常常能看到一些患者在使用抗生素治疗疾病后，又陷入了新的困境。艰难梭菌感染（CDI）作为常见的医院内感染，困扰着许多患者。更棘手的是，初次治疗后，高达35%的患者可能会面临复发性艰难梭菌感染（rCDI），这不仅会增加患者的死亡风险，还严重影响生活质量。目前，粪便微生物群移植（FMT）虽被推荐用于rCDI的治疗，但随机试验中的治愈率（67.7%）远低于开放标签研究（82.7%），且存在传播未检测到或新出现病原体的风险。一些已获批的药物，如Bezlotoxumab和SER-109，不仅价格昂贵，在我国还尚未上市。因此，寻找有效治疗rCDI的方法迫在眉睫。

       近期，发表于Int J Antimicrob Agents的一项研究Efficacy and the underlying mechanisms of berberine in treatment of recurrent Clostridioides difficile infection为攻克rCDI带来了新的曙光。来自多个科研机构的研究人员对黄连素（BBR）展开研究。黄连素是一种从黄连中提取的天然五环状异喹啉生物碱，在亚洲，它早已被用于肠道感染的治疗，价格亲民。然而，其对rCDI的疗效和作用机制此前并不明确。

       在本研究中，研究人员发现，黄连素在治疗rCDI方面呈现出多方面的积极效果：

       在改善疾病严重程度和提升生存率方面，黄连素对原发性CDI的作用并不显著，但在rCDI小鼠模型中表现优异。联合使用黄连素和万古霉素治疗的小鼠，在停止万古霉素治疗后，体重下降幅度和疾病活动指数（DAI）评分都明显低于仅使用万古霉素治疗的小鼠，生存率更是大幅提高（90% vs 40%）。这表明黄连素能够显著减轻rCDI的严重程度，大大增加小鼠的生存机会。

图1.黄连素改善了万古霉素诱导的复发性艰难梭菌感染

       肠道上皮屏障的完整性对于肠道健康至关重要，而黄连素在这方面发挥了关键作用。它可以提高紧密连接蛋白（如ZO-1、E-cadherin和Occludin）的表达水平，这些蛋白是维持肠道上皮屏障完整性的重要组成部分。这意味着黄连素能够有效修复rCDI小鼠受损的肠道上皮屏障，保障肠道正常功能的运转。

       黄连素还展现出强大的抗炎能力。通过一系列实验分析发现，黄连素与炎症相关的通路呈负相关，能够显著抑制TNF信号通路、JAK-STAT信号通路等炎症相关通路的活性。同时，它还降低了盲肠和血清中多种炎症因子的水平，比如IL-1β、TNF-α、GM-CSF等，有效减轻了身体的炎症反应。肠道菌群的平衡与rCDI的发生发展密切相关，黄连素在调节肠道菌群方面也有突出表现。16S rRNA测序结果显示，黄连素虽然没有改变肠道菌群的多样性，但显著调整了菌群结构。它增加了厚壁菌门的相对丰度，降低了变形菌门的含量。在属水平上，提高了Blautia和Bilophila的水平，抑制了Proteus的生长。这些变化有助于优化肠道微生态环境，对抑制rCDI的发展起到了积极作用。

图 2. 黄连素调节复发性艰难梭菌感染小鼠的肠道菌群

       另外，黄连素能够增加rCDI小鼠体内的乙酸浓度。乙酸作为短链脂肪酸的一种，与Blautia呈正相关。已有研究表明，乙酸可通过游离脂肪酸受体2（FFAR2）协调中性粒细胞和3型天然淋巴细胞（ILC3）的反应，增强机体对艰难梭菌的抵抗能力。在体外实验中，黄连素对rTcdB诱导的小鼠肠道类器官损伤具有保护作用。它能够减少肠道类器官的损伤，提高细胞活力，改善细胞超微结构，并增加紧密连接蛋白Occludin的mRNA水平，进一步证实了黄连素对肠道上皮细胞的直接保护作用。

图 3. rTcdB ± BBR对小鼠结肠类器官的影响

        这项研究为黄连素（BBR）治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI）提供了重要的科学依据，揭示了其通过多靶点机制发挥治疗潜力的可能性。具体而言，BBR不仅能够增强肠道上皮屏障功能、抑制炎症反应，还能重塑肠道菌群结构并调节代谢产物水平，从而对rCDI产生显著的保护作用。然而，尽管动物模型和体外实验结果令人鼓舞，但要将BBR真正转化为临床治疗方案，仍需开展系统性的临床试验，以进一步验证其疗效和安全性。未来，随着研究的深入，BBR有望成为rCDI治疗领域的一种创新疗法，为患者提供更安全、更有效的治疗选择。同时，这一发现不仅为天然药物的开发提供了新思路，也为应对全球范围内rCDI这一重大健康挑战带来了新的希望。期待BBR能够在未来的临床应用中发挥其潜力，帮助患者摆脱疾病困扰，重获健康。

 参考文献：Wang L, Xu T, Wu S, Zhao C, Huang H. Efficacy and the underlying mechanisms of berberine in treatment of recurrent Clostridioides difficile infection. Int J Antimicrob Agents. Published online February 20, 2025. doi:10.1016/j.ijantimicag.2025.107468