Eepd1的神奇力量：激活脂肪代谢，对抗中年肥胖

中年肥胖已成为全球性健康问题，导致糖尿病、心血管疾病及癌症等代谢疾病的发病率上升。研究发现，DNA损伤与肥胖之间存在意想不到的联系。近期，上海交通大学医学院的研究团队揭示了一种名为Eepd1的DNA修复酶在脂肪代谢中的重要作用，发现其通过激活PKA通路，促进脂肪分解和产热，有望成为对抗肥胖的新靶点。

1. Eepd1与中年肥胖的关联

中年肥胖是由于能量失衡和脂肪积累所致。研究发现，肥胖会导致脂肪组织内活性氧（ROS）和炎症的增加，从而引发DNA损伤，进一步诱导胰岛素抵抗和代谢紊乱。通过对肥胖模型小鼠和人体脂肪组织的基因分析，研究团队发现Eepd1在肥胖状态下显著下调。

2. Eepd1促进脂解与产热的机制

Eepd1在白色和棕色脂肪组织中高度表达，并通过激活PKA通路，促进脂肪分解和产热。

在冷暴露条件下，Eepd1的肉豆蔻酰化（myristoylation）增强，使其定位于脂肪细胞膜，进而激活PKA通路。

PKA通路的激活导致激素敏感性脂肪酶（HSL）磷酸化，增加脂解，增强Ucp1表达，促进产热。

3. Eepd1缺失与肥胖发展

在Eepd1基因敲除小鼠（Eepd1AKO）中，脂解和产热能力显著下降，导致体重增加和代谢紊乱。

在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）模型中，Eepd1缺失小鼠表现出更严重的体重增加、胰岛素抵抗和能量消耗下降。

进一步研究发现，恢复Eepd1表达可有效改善肥胖相关的代谢紊乱。

4. Eepd1的治疗潜力

小分子化合物Retigabine二盐酸盐能有效恢复Eepd1的表达，增强脂肪组织的产热和脂解，显著降低肥胖小鼠的体重。

未来可能通过基因疗法或药物激活Eepd1，开发新的抗肥胖策略。

全文链接： Chen, S., Wang, Y., Zhou, Q., Qian, Q., Jiang, Q., Liu, C., Liu, Y., Zhou, P., Xiong, J., Zhang, Y., Wang, N., Li, Y. E., Yin, L., Yang, H., & Liu, J. (2025). Myristoylated Eepd1 enhances lipolysis and thermogenesis through PKA activation to combat obesity. Nature Communications, 16(651). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56026-2