肝细胞癌（HCC）是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因，其治疗一直是医学界的重大挑战。尽管靶向药物和免疫检查点抑制剂等系统性治疗手段不断发展，但仍只有20-30%的患者能从中获益。因此，如何提升治疗效果，尤其是利用溶瘤病毒（OVs）这一新兴疗法，成为当下研究的热点。

2025年4月7日，中山大学第六附属医院联合南京医科大学第一附属医院、斯坦福大学癌症研究中心，在《Nature Communications》发表研究文章，揭示了嗜酸乳杆菌对溶瘤病毒VSVΔ51抗肿瘤疗效的增强作用。研究显示，通过调控肠道微生态平衡，嗜酸乳杆菌不仅改善了肠屏障功能，还激活了机体抗肿瘤免疫，为肝癌溶瘤病毒疗法的优化提供了新思路。

实验方法：肠道微生物与溶瘤病毒的相互作用

研究团队设计了一系列创新实验以揭示溶瘤病毒VSVΔ51在肠道微生物调控下的疗效变化。

动物模型的建立与处理：团队利用小鼠H22和Hepa1-6肝癌模型，通过抗生素鸡尾酒消除肠道微生物组（ABX处理），并结合粪菌移植（FMT）实验验证肠道菌群对溶瘤病毒疗效的影响。同时，将无菌小鼠（GF）与特定病原体小鼠（SPF）进行对照，分析不同菌群环境下病毒的复制和抗肿瘤效果。

肠道微生态的定量与功能分析：研究者利用16S rRNA测序技术分析肠道微生物群落组成的变化，结合代谢组学研究微生物代谢产物对抗肿瘤免疫的潜在作用。此外，通过免疫组化和流式细胞术检测肿瘤微环境中关键免疫细胞的数量与活性。

微生态干预实验：通过补充嗜酸乳杆菌（活性或预热处理的L. acidophilus），观察其对VSVΔ51疗效的影响。研究还探索了肠道菌群平衡恢复对肠屏障功能（紧密连接蛋白Occludin与E-cadherin表达）的调节作用。

主要发现：重塑微生态，激活免疫力

1. 微生物的缺失增强了溶瘤病毒的疗效：研究发现，抗生素处理或无菌环境下，小鼠肿瘤对VSVΔ51的反应显著增强，表现为病毒复制增加、肿瘤负荷减轻、生存期延长。这表明肠道微生物在某种程度上抑制了溶瘤病毒的抗肿瘤效果。

2. 嗜酸乳杆菌补充优化微生态：嗜酸乳杆菌L. acidophilus的补充显著改善了溶瘤病毒引起的肠道微生态失衡，并增强了病毒的抗肿瘤作用。这种增强不仅体现在肿瘤负荷的进一步降低，还包括免疫微环境的显著优化，如：细胞毒性T细胞（CD8+ Teff）的活化增强；调节性T细胞（Tregs）的抑制减少；肿瘤微环境中免疫耗竭标志物的表达降低。

3. 嗜酸乳杆菌恢复肠屏障功能：溶瘤病毒VSVΔ51通过下调肠上皮蛋白SLC20A1抑制嗜酸乳杆菌的黏附和定植，导致肠屏障功能的破坏。嗜酸乳杆菌的补充不仅恢复了SLC20A1的表达，还改善了肠道紧密连接蛋白的分布，防止了肠道炎症因子的扩散。

主要结论

研究首次揭示了嗜酸乳杆菌通过调节肠道微生态、恢复肠屏障功能和增强免疫力，对溶瘤病毒疗效的显著促进作用。这一发现不仅为溶瘤病毒在肝癌治疗中的应用提供了新的思路，还为未来开发基于微生态干预的抗癌疗法奠定了基础。然而，人类微生物组与小鼠存在差异，未来研究需进一步探索患者相关模型的适用性，以推动这项研究从实验室走向临床。

近年肠道菌群在抗癌和抗病毒中的影响

这一领域的研究不仅局限于溶瘤病毒，近年来，肠道微生态与癌症治疗的联系日益受到重视，并逐渐扩展到多个治疗领域。从免疫检查点抑制剂疗效的显著提升，到短链脂肪酸增强化疗效果，再到通过双歧杆菌改善放疗疗效，肠道菌群已被证实在多种疗法中扮演重要角色。在此基础上，吴清平院士团队的研究进一步将这一领域拓展到HBV相关治疗，建立了HBV感染人群肠道微生物多组学数据库，并发现了具备高效抑制HBV复制的乳酸菌。这一突破为微生态疗法的开发提供了重要依据，同时也证明了肠道菌群在抗病毒和抗癌研究中的广阔潜力。

结合上述进展，乳酸菌等益生菌在癌症和病毒治疗中的应用前景令人瞩目，不仅可以作为治疗的辅助工具，还可能通过个性化菌群调控开启精准医疗的新篇章。未来，针对患者相关性验证、菌群个性化分析和多学科协作的进一步研究，将为微生态干预疗法从实验室迈向临床提供有力支持。最终，这些努力将推动乳酸杆菌在溶瘤病毒疗法及HBV治愈研究中的落地应用，为抗癌和抗病毒领域的创新贡献力量。

参考文献：Zhang, Jiayu, et al. (2025). Lactobacillus acidophilus potentiates oncolytic virotherapy through modulating gut microbiota homeostasis in hepatocellular carcinoma. Nature Communications, 16(1), 1-20. https://doi.org/10.1038/s41467-025-58407-z